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圖片來(lái)源：Nastassia

本報(bào)訊?近日，美國(guó)阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)了一種實(shí)驗(yàn)性藥物，可以逆轉(zhuǎn)小鼠阿爾茨海默氏癥的關(guān)鍵癥狀。該藥物的作用原理是激活細(xì)胞清潔機(jī)制，通過(guò)消化和循環(huán)來(lái)清除無(wú)用的蛋白質(zhì)，從而改善小鼠記憶力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于《細(xì)胞》。

20世紀(jì)90年代，該研究共同領(lǐng)導(dǎo)者、該學(xué)院發(fā)育和分子生物學(xué)教授Ana Maria Cuervo就發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞清潔過(guò)程的存在，并稱之為分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）。

隨著人們年齡的增長(zhǎng)，CMA的效率越來(lái)越低，增加了有害蛋白質(zhì)積累成不溶性團(tuán)塊，并損害細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，阿爾茨海默氏癥和所有其他神經(jīng)退行性疾病的特征都是患者大腦中存在有毒蛋白質(zhì)聚集體。Cuervo等人揭示了CMA和阿爾茨海默氏癥之間的動(dòng)態(tài)相互作用：神經(jīng)元中CMA的缺失導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥，反之亦然。

Cuervo團(tuán)隊(duì)首先研究了CMA受損是否與阿爾茨海默氏癥有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)大腦神經(jīng)元缺乏CMA的小鼠，出現(xiàn)了短期記憶喪失、行走障礙，以及在阿爾茨海默氏癥的嚙齒動(dòng)物模型中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的其他問(wèn)題。此外，CMA的缺失嚴(yán)重破壞了蛋白沉積，可溶解蛋白質(zhì)變得不可溶，并且有凝結(jié)成有毒聚集體的風(fēng)險(xiǎn)。

Cuervo懷疑反過(guò)來(lái)也是正確的：早期的阿爾茨海默氏癥損害了CMA。因此，他們研究了早期阿爾茨海默氏癥的小鼠模型并重點(diǎn)研究了海馬體神經(jīng)元中的CMA活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組動(dòng)物相比，這些神經(jīng)元中的CMA活性顯著降低。

相關(guān)情況在人類中也是如此。Cuervo說(shuō)：“當(dāng)人們到了七八十歲時(shí)，CMA的活性通常會(huì)下降，如果再加上神經(jīng)退行性疾病，對(duì)大腦神經(jīng)元正常蛋白質(zhì)構(gòu)成的影響可能是毀滅性的?！?/p>

為此，Cuervo團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新藥，并顯示出治療阿爾茨海默氏癥的潛力。該藥物通過(guò)提高CMA關(guān)鍵成分的受體水平來(lái)重振CMA效率。Cuervo表示，該藥物能將相關(guān)受體水平恢復(fù)到年輕水平，使CMA能夠清除tau蛋白和其他缺陷蛋白，從而不形成有毒的蛋白質(zhì)團(tuán)塊。

研究人員在兩種不同的阿爾茨海默氏癥小鼠模型中測(cè)試了新藥。他們發(fā)現(xiàn)，使用了4到6個(gè)月口服劑量藥物的患病小鼠的記憶、抑郁和焦慮情況以及行走能力均有改善。該藥物顯著降低了tau蛋白和蛋白質(zhì)團(tuán)塊的水平。

Cuervo表示：“我們還為該藥物顯著減少神經(jīng)膠質(zhì)增生感到興奮，神經(jīng)膠質(zhì)增生是大腦神經(jīng)元周圍細(xì)胞的炎癥和瘢痕，通常與毒性蛋白質(zhì)有關(guān)，已知在神經(jīng)變性疾病的持續(xù)和惡化中起主要作用?！?/p>

值得一提的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使長(zhǎng)時(shí)間使用該藥物進(jìn)行治療，似乎也不會(huì)損害其他器官。（辛雨）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048