?

疼痛治療新方法以感覺神經(jīng)上的離子通道為靶點(diǎn)。圖片來(lái)源：BIOPHOTO ASSOCIATES

本報(bào)訊?吞下羥考酮藥片可能會(huì)鎮(zhèn)靜神經(jīng)、減輕疼痛，但這種藥物會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生其他影響——導(dǎo)致上癮和抑制呼吸?，F(xiàn)在，一項(xiàng)小鼠研究表明，通過使與疼痛信號(hào)有關(guān)的基因沉默，某些類型的疼痛可以被預(yù)防或逆轉(zhuǎn)，而且不會(huì)產(chǎn)生明顯副作用。該方法有望為慢性疼痛患者提供比阿片類藥物更安全、更持久的選擇。

“這是一項(xiàng)優(yōu)秀的工作?！泵绹?guó)亞利桑那大學(xué)研究疼痛機(jī)制和潛在治療方法的神經(jīng)科學(xué)家Rajesh Khanna說(shuō)，盡管基因療法在治療罕見和危及生命的疾病方面取得了成功，但很少有團(tuán)隊(duì)探索用它治療疼痛。部分原因是人們不愿意永久改變基因組，以解決一些不致命的疾病，盡管這些疾病使人喪失能力。但新方法不會(huì)改變DNA序列本身，而且理論上是可逆的，Khanna說(shuō)，“我認(rèn)為這項(xiàng)研究將成為一個(gè)基準(zhǔn)?！?/p>

通常，為了發(fā)出電信號(hào)，痛覺神經(jīng)依賴于離子在細(xì)胞膜蛋白通道內(nèi)的流動(dòng)。其中一個(gè)被稱為Nav1.7的通道在身體出現(xiàn)故障時(shí)會(huì)引起顯著的疼痛。因此，攜帶使Nav1.7過度活躍的基因突變的人容易出現(xiàn)灼痛發(fā)作，而那些有Nav1.7失效突變的人根本不會(huì)感到疼痛。

Nav1.7是止痛藥的一個(gè)明顯靶點(diǎn)，但阻斷該通道是棘手的。一些針對(duì)該靶點(diǎn)的候選藥物在臨床試驗(yàn)中失敗了。一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是找到一種與Nav1.7結(jié)合的藥物，同時(shí)避免影響Nav家族中對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和其他器官很重要的類似通道。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員的目標(biāo)是減少Nav1.7的數(shù)量。加州大學(xué)圣迭戈分校的生物工程師Ana Moreno和同事改良了基因編輯器CRISPR。切割酶Cas9的改變使得它在不切割Nav1.7的情況下與制造Nav1.7的DNA結(jié)合，從而阻止Nav1.7蛋白的制造。研究人員通過將Cas9與抑制因子結(jié)合增強(qiáng)這種沉默效應(yīng)。

研究人員在使用化療藥物紫杉醇的小鼠身上測(cè)試了該方法。紫杉醇會(huì)導(dǎo)致癌癥患者出現(xiàn)慢性神經(jīng)疼痛。研究小組用一根細(xì)尼龍絲戳小鼠的爪子以測(cè)量疼痛。紫杉醇會(huì)使小鼠即便接受較溫和的刺激也感到疼痛。但是，在進(jìn)行基因沉默治療一個(gè)月后，這些小鼠的反應(yīng)與從未注射過紫杉醇的小鼠相似，而未經(jīng)治療的動(dòng)物則仍然敏感。

研究小組近日在《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上報(bào)告了相關(guān)成果。

這種方法也可以在注射致炎化合物卡拉膠或一種增加疼痛敏感性的BzATP分子之前預(yù)防疼痛。Moreno說(shuō)，這是一個(gè)令人鼓舞的初步結(jié)果，表明注射沒有完全抑制Nav1.7，并產(chǎn)生感覺不到任何疼痛的危險(xiǎn)麻木感。而且，到目前為止，行為測(cè)試還沒有發(fā)現(xiàn)該方法有潛在副作用——它似乎沒有改變動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知或焦慮水平。

Moreno說(shuō)，目前還不清楚注射的效果會(huì)持續(xù)多久，研究人員在治療10個(gè)月后仍然看到了疼痛抑制效果。但她預(yù)計(jì)表觀基因組（修飾DNA和調(diào)節(jié)基因表達(dá)的化合物）變化可能會(huì)隨著時(shí)間推移自然逆轉(zhuǎn)基因沉默蛋白的作用。

這個(gè)方法的前景似乎不錯(cuò)，但英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家 John Wood警告說(shuō)，成本可能會(huì)阻止基因療法治療像慢性疼痛這樣常見疾病的可能性。相關(guān)療法太昂貴了，許多公司都不愿意投資于此。（魯亦 馮麗妃）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay9056