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■本報(bào)記者 張思瑋

2月24日，美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)發(fā)布的新冠疫情最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)累計(jì)新冠死亡病例已經(jīng)超過(guò)50萬(wàn)例，并且仍在持續(xù)攀升。

不過(guò)，欣慰的是，經(jīng)過(guò)全球科學(xué)家一年多的科學(xué)研究，國(guó)內(nèi)外相繼有新冠疫苗上市，但相關(guān)藥物的進(jìn)展速度卻比較緩慢。為此，《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪了相關(guān)專家。

“紙上談兵”的成果

去年來(lái)自中科院計(jì)算技術(shù)研究所、中科院計(jì)算所西部高等技術(shù)研究院、圖靈·達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)針對(duì)SARS-Cov-2受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的研究或許為藥物研發(fā)提供新的思路。

他們研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒與ACE2結(jié)合可能引發(fā)ACE2/AT2R的功能變化，使腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與的細(xì)胞因子調(diào)控軸發(fā)生穩(wěn)態(tài)失衡，并導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，認(rèn)為這可能是參與冠狀病毒感染后導(dǎo)致宿主病理性變化的重要調(diào)控因素，由此得出服用血管緊張素II受體抑制劑（ARB類藥物，例如常用藥氯沙坦）或激活A(yù)T2R受體通路可能對(duì)新冠肺炎患者臨床重癥有緩解作用的結(jié)論。

該研究于去年2月26日在預(yù)印本服務(wù)器medRxiv刊發(fā)，隨后于去年7月13日被Drug Development Research在線發(fā)表。值得一提的是，該研究通過(guò)計(jì)算醫(yī)學(xué)在全球首次提出的兩個(gè)洞見(jiàn)，一項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)證后入選了2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）十大心血管病研究進(jìn)展；另一項(xiàng)被英國(guó)藥企Vicore Pharma驗(yàn)證后已注冊(cè)并進(jìn)入臨床二期試驗(yàn)，效果理想。

“相比臨床專家，我們是利用現(xiàn)有知識(shí)，通過(guò)計(jì)算技術(shù)從復(fù)雜、多維、立體等數(shù)據(jù)中摸索出規(guī)律，不斷勾勒新冠病毒的‘真實(shí)面目’，并探索其機(jī)制?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡摺⒅锌圃河?jì)算所西部高等技術(shù)研究院客座教授牛鋼表示，在缺乏一線臨床數(shù)據(jù)的前提下，他們通過(guò)應(yīng)用數(shù)學(xué)、工程學(xué)和計(jì)算科學(xué)智能化理解人類疾病的機(jī)理，并基于工業(yè)化的數(shù)據(jù)、算法、算力及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)體系為醫(yī)學(xué)服務(wù)提供新洞見(jiàn)。這是新一代人工智能的作用。

據(jù)牛鋼介紹，他們利用一種被稱為知識(shí)圖譜的分析系統(tǒng)，在4小時(shí)內(nèi)對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的有關(guān)冠狀病毒(一年前沒(méi)有“新冠病毒”相關(guān)論文，目前檢索已接近十萬(wàn)篇，編者注)的1.4萬(wàn)多篇文獻(xiàn)相關(guān)文本資料共計(jì)300萬(wàn)余單詞，進(jìn)行自動(dòng)化分析。

臨床回顧性研究證實(shí)

牛鋼告訴記者，他們的研究成果在國(guó)內(nèi)外幾項(xiàng)研究中都得到證實(shí)。

比如，武漢大學(xué)教授李紅良團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自湖北省9家醫(yī)院的3430例新冠肺炎確診住院患者進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，其中包括1128例合并高血壓的患者。研究結(jié)果表明，高血壓是新冠肺炎的危險(xiǎn)因素，與患者死亡率顯著相關(guān)；在高血壓合并新冠肺炎患者中，繼續(xù)使用ACEIs/ARBs類藥物不僅不會(huì)增加高血壓合并新冠肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，相反還可能降低此類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究成果于去年4月18日在線發(fā)表于《循環(huán)研究》。該研究還入選了2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）十大心血管病研究進(jìn)展。

最近，英國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于COVID-19中保護(hù)性RAS功能失調(diào)的研究也顯示出，使用AT2R激動(dòng)劑類藥物可以糾正COVID-19中保護(hù)性RAS失衡的基本原理，并基于此采取C21完成了臨床二期試驗(yàn)，獲得了理想的結(jié)果。

此外，還包括上海瑞金醫(yī)院病理科教授王朝夫、中國(guó)科學(xué)院院士卞修武等為通訊作者關(guān)于炎癥因子風(fēng)暴和肺泡巨噬細(xì)胞激活關(guān)鍵機(jī)制的研究成果、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員蔣澄宇團(tuán)隊(duì)關(guān)于新冠高血壓合并癥患者服用ARB藥物的研究成果。

如果說(shuō)之前牛鋼等團(tuán)隊(duì)的研究是“紙上談兵”，如今此研究得到了多項(xiàng)國(guó)內(nèi)臨床回顧性研究證實(shí)，那么這種在計(jì)算醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的研究思路或許為日后的藥物研發(fā)與篩選提供新路徑。

計(jì)算醫(yī)學(xué)產(chǎn)生新洞見(jiàn)

當(dāng)前，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式變得越來(lái)越困難。以往積累的大量的研究數(shù)據(jù)難以被人工全面覆蓋、藥物靶點(diǎn)研發(fā)和適應(yīng)癥選擇被有限的人類經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)鎖死、先導(dǎo)化合物的潛在效應(yīng)和副作用難以被人工預(yù)測(cè)、多中心臨床試驗(yàn)的人力成本越來(lái)越高。

對(duì)此，中科院計(jì)算所西部高等技術(shù)研究院常務(wù)副院長(zhǎng)張春明認(rèn)為，計(jì)算醫(yī)學(xué)能破解上述困局。所謂的計(jì)算醫(yī)學(xué)是以系統(tǒng)論為指導(dǎo)思想，采用密集數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)為科研范式，以人工智能為方法，以高性能計(jì)算為支撐，通過(guò)知識(shí)模型+數(shù)據(jù)模型的雙輪驅(qū)動(dòng)，為生物醫(yī)藥領(lǐng)域全鏈條產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)全新洞見(jiàn)與解決方案。

“過(guò)去單一零散的數(shù)據(jù)，只需要在普通服務(wù)器上用簡(jiǎn)單程序處理和統(tǒng)計(jì)即可?，F(xiàn)在都是多維海量的大數(shù)據(jù)，要用多維海量的PB級(jí)（1PB=106GB）大數(shù)據(jù)對(duì)生命進(jìn)行建模，設(shè)計(jì)復(fù)雜的算法，而算法的復(fù)雜度和計(jì)算量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了普通服務(wù)器所能處理的規(guī)模，必須有高性能的算力資源支撐?！迸ｄ撜J(rèn)為，有了大數(shù)據(jù)并不等于就“無(wú)所不能”，還需要知識(shí)、算法和算力的支持。

圖靈—達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任、哲源科技COO趙宇解釋稱，知識(shí)圖譜是研究工作的基礎(chǔ)，算力是研究工作的必要條件。在有了知識(shí)圖譜和算力的基礎(chǔ)之后，才能更新算法，并從大數(shù)據(jù)中尋找洞見(jiàn)，在不斷研究的過(guò)程中，持續(xù)迭代算法。

趙宇表示，目前計(jì)算醫(yī)學(xué)在藥物研發(fā)的三個(gè)方面展現(xiàn)了價(jià)值：1.發(fā)現(xiàn)全新的藥物靶點(diǎn)；2.基于全新機(jī)制性標(biāo)志物，為臨床研究建立入排條件，設(shè)計(jì)藥物聯(lián)用方案以及挽救失敗的臨床三期；3.為上市后藥物拓展新適應(yīng)癥。

據(jù)悉，經(jīng)過(guò)這些年的基礎(chǔ)工作，哲源團(tuán)隊(duì)已經(jīng)產(chǎn)出了400多個(gè)細(xì)胞內(nèi)確定性事件基礎(chǔ)模型，可以組合出無(wú)數(shù)種不同的腫瘤進(jìn)化情況，足以為每個(gè)疾病構(gòu)造獨(dú)特的數(shù)字生命方程。

而反觀以生物技術(shù)驅(qū)動(dòng)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，痛點(diǎn)有增無(wú)減。從效果來(lái)看，研發(fā)三高（資金大、時(shí)間長(zhǎng)、失敗率高）、產(chǎn)品三同（試驗(yàn)數(shù)據(jù)同、適應(yīng)癥同、療效同）的問(wèn)題并未因生物技術(shù)研發(fā)而解決。反之，生物技術(shù)指向的領(lǐng)域極為有限，導(dǎo)致行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈。

而計(jì)算醫(yī)學(xué)恰恰作為一種新的技術(shù)體系勢(shì)能為當(dāng)前生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“撥開(kāi)迷霧”。

“這次對(duì)于一年前論文成果的外部認(rèn)可，只是計(jì)算醫(yī)學(xué)能力的初步體現(xiàn)，未來(lái)，我們要為解決行業(yè)困境尋找新路徑，以新的技術(shù)體系構(gòu)建的藥物數(shù)字試驗(yàn)場(chǎng)向藥企賦能?！睆埓好鞔饲敖邮苡浾卟稍L時(shí)表示，在知識(shí)與數(shù)據(jù)的雙輪驅(qū)動(dòng)下，計(jì)算醫(yī)學(xué)將改變生命科學(xué)的認(rèn)知和發(fā)展模式，為新藥研發(fā)提供生化驅(qū)動(dòng)傳統(tǒng)路線以外的新思路，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大幅提效增速。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134

https://doi.org/10.1002/ddr.21717

https://doi.org/10.1042/CS20200922