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圖片來源：視覺中國(guó)

■本報(bào)記者 秦志偉

我國(guó)每年發(fā)生急性心肌梗死的患者大約100萬(wàn)人。并且，急性心肌梗死的發(fā)生率和致死率在我國(guó)一直處于上升趨勢(shì)。該病會(huì)造成大量的心肌細(xì)胞死亡，而心臟的再生能力非常弱，這些死亡的心肌細(xì)胞將由纖維疤痕替代，導(dǎo)致心律失常和心力衰竭。

“通常盡早給予再灌注治療，及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血供被認(rèn)為是臨床治療急性心肌梗死的‘ 首要目標(biāo)’。”中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員楊黃恬告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，不過，此舉會(huì)對(duì)患者心臟造成“二次傷害”，醫(yī)學(xué)上將其稱為心肌缺血/再灌注損傷。

楊黃恬將這種因心肌細(xì)胞損傷、減容形成的纖維疤痕形容為“心臟疤痕”，“它對(duì)心臟的影響是永久性的”。

為此，楊黃恬和中科院上海硅酸鹽研究所研究員常江思考，可否通過促進(jìn)血管新生、逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞減容，縮小“心臟疤痕”甚至消除“心臟疤痕”？于是，兩個(gè)課題組聯(lián)合攻關(guān)，不斷研究、反復(fù)試驗(yàn)，最終找到了解決辦法。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。

靈感突現(xiàn)

常江告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，他們研究發(fā)現(xiàn)利用緩釋活性鍶離子的可降解水凝膠，通過改善心肌缺血/再灌注后心肌細(xì)胞存活、促進(jìn)血管新生，能恢復(fù)損傷心臟心功能和抑制纖維疤痕。

目前，臨床缺乏針對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的有效干預(yù)手段。“一是沒有專門藥物；二是僅有的方法療效也非常有限。”用楊黃恬的話說，這是國(guó)際難題。

鑒于此，他們圍繞鍶離子展開研究。剛接觸鍶元素時(shí)，學(xué)醫(yī)出身的楊黃恬也是各種“補(bǔ)課”。她發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的故事，古羅馬角斗士以勇猛善戰(zhàn)而著稱于世，但科學(xué)家對(duì)其骸骨分析發(fā)現(xiàn)，以素食為主的角斗士骨骼所含的鍶元素非常高。部分古羅馬文獻(xiàn)也記載，角斗士在訓(xùn)練后會(huì)喝一種草木灰飲料以促進(jìn)受損骨愈合，這種飲料可能富含鍶元素。

當(dāng)前，業(yè)界對(duì)鍶離子在骨再生方面具有促進(jìn)血管生成的作用已形成業(yè)內(nèi)共識(shí)。常江和楊黃恬就想，既然它可以促進(jìn)血管生成，是否也能夠保護(hù)心肌，進(jìn)而減輕心肌缺血/再灌注損傷。

但經(jīng)過檢索文獻(xiàn)后，他們并沒有發(fā)現(xiàn)鍶離子在心臟中的作用。

“鍶離子是無機(jī)離子，一般不會(huì)考慮將其用在心臟上?！背＝∏【褪茄芯拷M織再生與損傷修復(fù)材料、藥物緩釋材料以及生物材料與細(xì)胞的相互作用的專家，非常熟悉鍶元素。

既然鍶制劑已用于防治骨質(zhì)疏松，如其對(duì)損傷心臟有益，則更容易用于臨床，造福心臟病患者。于是，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)鍶離子展開科研攻關(guān)，并最終證明鍶離子可保護(hù)心肌減輕心肌缺血/再灌注損傷，這也是國(guó)內(nèi)外首次公開報(bào)道。

逐步推進(jìn)

科研進(jìn)展往往不是一帆風(fēng)順的，楊黃恬和常江等人都清楚，且早有準(zhǔn)備。

最開始，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了鍶離子在體外細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)其對(duì)血管細(xì)胞的確有激活作用，但體外細(xì)胞和體內(nèi)細(xì)胞畢竟有所不同。于是，研究團(tuán)隊(duì)制作心肌缺血再灌模型后，直接向心肌注入鍶離子，“對(duì)心梗后心功能有所改善，但效果不明顯”。因此，如何讓心梗部位細(xì)胞能獲得持續(xù)有效的鍶離子刺激是一個(gè)挑戰(zhàn)。

于是，他們嘗試設(shè)計(jì)并利用水凝膠，把鍶離子固定住并讓其慢慢地釋放，維持一定的濃度。這一設(shè)想在常江團(tuán)隊(duì)的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了，并在體內(nèi)得以證實(shí)。

楊黃恬介紹，他們?cè)谛∈笮募∪毖?再灌注（60分鐘/20分鐘）后注射鍶離子復(fù)合水凝膠，可顯著改善心肌缺血/再灌注一個(gè)月后小鼠的心功能、縮小“心臟疤痕”?！斑@些心肌修復(fù)作用伴隨著血管數(shù)量增加和血管生成相關(guān)因子表達(dá)升高、凋亡心肌細(xì)胞數(shù)量減少、凋亡相關(guān)蛋白酶活性以及反映細(xì)胞損傷程度的血清乳酸脫氫酶活性降低。”

研究人員進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在注射后一個(gè)月小鼠心臟中鍶離子水平逐步下降，但在兩周內(nèi)，小鼠心臟中鍶離子仍然維持在較高水平，且未在肝臟、腎臟、肺器官中積累，并主要通過尿液排出。這也初步驗(yàn)證了鍶離子水凝膠治療的安全性。

值得一提的是，鍶離子復(fù)合水凝膠在移植兩周后可降解。

就這樣，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和制備出具有可注射性、可降解性、可緩釋合適濃度的鍶離子復(fù)合水凝膠。就像楊黃恬所說，科研就是不斷探索、反復(fù)試驗(yàn)、逐步推進(jìn)。

防大于治

也許有人會(huì)說，既然再灌注治療心肌梗死會(huì)造成心臟 “二次傷害”，那就不必治療了，但如果急性心肌梗死不及時(shí)打開閉塞的血管、恢復(fù)血供，重者送命，輕者會(huì)留下嚴(yán)重的后遺癥。

楊黃恬解釋道，如果心臟供血的“主干道”被大面積堵住，不治療就意味堵塞區(qū)域內(nèi)的心肌細(xì)胞凋亡，那么梗死區(qū)域周圍細(xì)胞的“工作量”就會(huì)加大，長(zhǎng)此以往，工作效率就會(huì)下降，最后出現(xiàn)心功能不全或心力衰竭。

但一經(jīng)恢復(fù)血供，又會(huì)給心肌細(xì)胞帶來新的損傷，部分抵消再灌注治療的效果。因此，臨床上急需對(duì)抗心肌缺血/再灌注損傷的專門藥物。

不過，這一解決辦法距臨床應(yīng)用還有一定距離。楊黃恬說：“還需用大動(dòng)物進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)入臨床試驗(yàn)前還需通過系統(tǒng)的安全性評(píng)估；如果作為藥物進(jìn)入市場(chǎng)，還需要審批，尤其是心臟藥物要求更苛刻?！?/p>

“從鍶離子已用于骨損傷治療來看，其安全性的問題可能更容易解決?！睏铧S恬說。

楊黃恬更希望從“源頭”避免心肌梗死的發(fā)生?！靶募」Ｋ啦∪酥委熞荒旰?，約20%左右的病人會(huì)發(fā)生心力衰竭，危害很大?！彼M(jìn)一步解釋道，重度心力衰竭病人活動(dòng)嚴(yán)重受限，五年生存率僅為50%。

“如果將心臟的冠狀動(dòng)脈比作河道，通過科學(xué)合理的飲食、運(yùn)動(dòng)、工作方式等，就能有效地避免河道的狹窄，即使有的河道被堵住了，還能通過增加支流的活力，進(jìn)而源源不斷地為心臟注入新鮮血液。”楊黃恬說。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/sciadv.abe0726