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免疫細(xì)胞?圖片來源：ISTOCK.COM

過度炎癥是衰老過程中的一個(gè)問題，會導(dǎo)致動脈粥樣硬化、癌癥和認(rèn)知能力下降等。但與年齡相關(guān)的炎癥機(jī)制尚未得到充分認(rèn)識。近日發(fā)表于《自然》的一項(xiàng)研究表明，年老的免疫細(xì)胞在新陳代謝方面存在缺陷，一旦在阿爾茨海默氏癥小鼠模型中加以糾正，可以減少炎癥并恢復(fù)認(rèn)知功能。

美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)研究員Katrin Andreasson在20世紀(jì)90年代末被流行病學(xué)研究的一個(gè)現(xiàn)象困擾，即偶爾服用非甾體抗炎藥（如布洛芬和萘普生）治療疼痛的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)降低。在約翰斯·霍普金斯醫(yī)學(xué)院Paul Worley實(shí)驗(yàn)室做博士后時(shí)，她和同事證明了大腦中環(huán)氧合酶-2 （COX-2）過度表達(dá)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)該病癥狀：年齡依賴性炎癥和認(rèn)知能力喪失。

COX-2激活是前列腺素E2（PGE2）脂質(zhì)產(chǎn)生的第一步，PGE2可以與免疫細(xì)胞的一種受體EP2結(jié)合，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。為了堵塞這一通路，Andreasson團(tuán)隊(duì)刪除了小鼠巨噬細(xì)胞和腦特異性小膠質(zhì)細(xì)胞（通常負(fù)責(zé)檢測和摧毀免疫入侵者及細(xì)胞碎片）的EP2受體，從而可以減少炎癥，增加神經(jīng)元對細(xì)菌毒素和神經(jīng)毒素的反應(yīng)存活率。

在新研究中，研究人員試圖了解如何消除巨噬細(xì)胞中的PGE2信號，以便產(chǎn)生這些效果。他們首先比較了35歲以下和65歲以上獻(xiàn)血者的巨噬細(xì)胞。與年輕捐贈者的巨噬細(xì)胞相比，年老捐贈者的細(xì)胞產(chǎn)生了更多的PGE2，EP2受體豐度更高。當(dāng)研究人員將人類巨噬細(xì)胞暴露于PGE2時(shí)，這些細(xì)胞改變了它們的新陳代謝。細(xì)胞不是利用葡萄糖產(chǎn)生能量，而是將其轉(zhuǎn)化為糖原儲存起來，并將其鎖在線粒體無法獲取的地方以產(chǎn)生ATP。

“其結(jié)果是，細(xì)胞基本上能量耗盡。它們只是感到疲勞，不能很好地工作。”Andreasson解釋道，“它們不吞噬、不清理碎片?！边@些碎片包括與神經(jīng)退行性變有關(guān)的錯誤折疊蛋白質(zhì)。

當(dāng)科學(xué)家用兩種EP2受體抑制劑中的一種治療平均年齡約為48歲的捐贈者的巨噬細(xì)胞時(shí)，糖原儲存減少，能量產(chǎn)生增加，細(xì)胞轉(zhuǎn)移到表達(dá)抗炎標(biāo)記物。和人類細(xì)胞一樣，與年輕小鼠相比，年老小鼠的血液、大腦中PGE2水平和巨噬細(xì)胞中EP2受體水平更高。當(dāng)研究人員在阿爾茨海默氏癥小鼠模型，或用兩種藥物中的一種抑制EP2功能的動物身上敲除巨噬細(xì)胞的受體時(shí)，細(xì)胞的新陳代謝得到改善。老鼠與年齡相關(guān)的炎癥也發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，與此同時(shí)，與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。利用不能進(jìn)入大腦的EP2拮抗劑治療動物后表明，只針對外周巨噬細(xì)胞的受體也能改善老年小鼠認(rèn)知能力。

“最有趣的是，它們能夠證明巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降的原因，這足以重新編程大腦外的巨噬細(xì)胞。”德國圖賓根大學(xué)神經(jīng)退行性疾病中心的神經(jīng)免疫學(xué)家Jonas Neher說，“下一步是弄清楚來自外圍的信號是什么，它改變了大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞。如果能識別出這個(gè)特定信號，那么就提供了對小膠質(zhì)細(xì)胞重新編程的另一種方法?！?/p>

“這些假設(shè)研究結(jié)果的臨床前景很明顯，因?yàn)樗恍枰X部手術(shù)或任何一種粗暴的高風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)。”美國蒙特大學(xué)免疫細(xì)胞新陳代謝研究者Eyal Amiel說。（馮維維）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03160-0