流感病毒是一類致命的病毒，據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO報告，全球每年約有29萬至65萬人死于流感。在自然規(guī)律下，每過5-10年便會有一次流感大流行，例如：1918年的西班牙大流感導致4000萬-5000萬人死亡；1957年的亞洲流感導致約200萬人死亡；1968年的香港流感導致100萬人死亡。2019年至今美國正在爆發(fā)的流感也已導致超過2000萬人感染，相關(guān)死亡人數(shù)超過1萬。我國平均每年有8.8萬例流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病超額死亡。

　　流感病毒因其致命性和流行性對人類社會穩(wěn)定、經(jīng)濟繁榮以及生活質(zhì)量造成嚴重不良影響，因此，流感的防控工作也顯得十分重要。然而，不幸的是，流感病毒每年都會通過適應(yīng)不同的宿主并經(jīng)歷基因重組，從而產(chǎn)生一大批獨特的病毒株，它們的致病性、傳播力和引起國際大流行的能力都是未知的。研究流感病毒基因重組對其感染能力以及對抗宿主免疫系統(tǒng)能力的影響，將使得我們更好地預(yù)測流感病毒的大流行潛力，并幫助開發(fā)疫苗和抗病毒藥物。

　　近日，生物化學雜志發(fā)表了來自美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究論文。這項研究報告了流感病毒NS1蛋白與宿主受體蛋白RIG-I結(jié)合的生物學效應(yīng)——這種結(jié)合直接消除了激活細胞固有免疫的警報。這是流感病毒對抗宿主細胞抗病毒反應(yīng)的一種新方法。

　　研究團隊詳細分析了1972年俄羅斯爆發(fā)的一種流感毒株的自然變異，并將該病毒株與1918年導致西班牙流感的毒株進行了比較，而這種突變存在于流感病毒的NS1蛋白中。

　　早在2015年，這個研究團隊就首次證明1918年西班牙流感病毒株的NS1與RIG-I有直接的相互作用，RIG-I是細胞檢測流感病毒感染的主要傳感器，并可以激活宿主細胞的固有免疫。此外，1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA結(jié)合區(qū)域中與RIG-I結(jié)合的部分在此之前沒有已知功能。

1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA結(jié)合區(qū)域中與RIG-I結(jié)合的部分（圖片來源：UAB）

　　1972年俄羅斯流感毒株Udorn的NS1蛋白的突變是一個位于21位的氨基酸從精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，在這項研究中，研究人員利用反向遺傳學將這種突變轉(zhuǎn)化到一種1934年的波多黎各流感毒株，然后他們比較了野生型NS1和突變型NS1蛋白的功能。

　　通過分子生物學技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)當野生型NS1拮抗RIG-I信號引起固有免疫時，突變型NS1卻允許這種信號。

　　具體來說，突變體NS1與RIG-I結(jié)合的能力明顯降低，而RIG-I可觸發(fā)天然免疫，特別是通過增加RIG-I的TRIM-25泛素化，這是激活RIG-I的關(guān)鍵步驟，并導致IRF3磷酸化的增加和Ⅰ型干擾素產(chǎn)量的增加。

　　然而，突變體NS1中改變的氨基酸對NS1阻止細胞天然免疫反應(yīng)的另外兩種已知方式?jīng)]有影響——與雙鏈RNA結(jié)合和與TRIM-25細胞蛋白結(jié)合。

　　接下來，研究者等繼續(xù)探索為什么會存在這種自然突變。研究者對流感病毒研究數(shù)據(jù)庫中多個NS1蛋白序列的比對表明第21位氨基酸的突變可能與物種特異性適應(yīng)有關(guān)。人類甲型流感病毒中，63%的NS1蛋白第21位氨基酸為精氨酸，36.7%為谷氨酰胺；豬的病毒株為92.1%的精氨酸和6.4%的谷氨酰胺；鳥的病毒株則為79.9%的精氨酸，0.8%的谷氨酰胺和19.1%的亮氨酸。

　　除此之外，在人類中，季節(jié)流行性與高致病性流感病毒株在NS1蛋白的第21位氨基酸也有所不同：H1N1和H3N2這兩種季節(jié)性血清型分別為75.4%的精氨酸和24.5%的谷氨酰胺，1%的精氨酸和98.8%的谷氨酰胺；H5N1和H7N9這兩種高致病性毒株分別是100%的精氨酸和0%的谷氨酰胺，95.9%的精氨酸和2.3%的谷氨酰胺。

　　NS1蛋白的功能十分多樣。這項研究工作強調(diào)了流感病毒株NS1蛋白的突變?nèi)绾斡绊懫鋵顾拗骷毎庖叻磻?yīng)的能力的重要性。當然，這一點還有待繼續(xù)研究。

流感病毒株NS1蛋白的突變?nèi)绾斡绊懫鋵顾拗骷毎庖叻磻?yīng)的能力（圖片來源：UAB）

　　總而言之，此項研究報告了野生型NS1蛋白與宿主受體蛋白RIG-I結(jié)合后可消除激活細胞固有免疫的警報。而1972年俄羅斯爆發(fā)的流感病毒株的突變型NS1蛋白可能與物種特異性適應(yīng)有關(guān)。

　　這一機制的發(fā)現(xiàn)將使得我們有更好地預(yù)測流感病毒大流行的潛力，并幫助開發(fā)疫苗和抗病毒藥物。



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