來源：原理

　　大約20億年前，當(dāng)多細(xì)胞生物出現(xiàn)的那一刻起，癌癥也出現(xiàn)了。

　　正如癌癥演化學(xué)家雅典娜·阿克蒂皮斯在《狡猾的細(xì)胞》中所寫的，“癌癥并不是通常意義上我們所說的敵人。它并非一支行動有序、整齊劃一的軍隊，團(tuán)結(jié)一致，欲置我們于死地而后快。相反，它只是一群無組織無紀(jì)律、各不相同的細(xì)胞，面對治療會做出各種各樣的反應(yīng)”。

　　在很多情況下，癌癥最致命的風(fēng)險往往不是來自原發(fā)腫瘤，而是癌癥的擴(kuò)散。一些惡性腫瘤細(xì)胞會脫離最初發(fā)病的部位，通過各種方式到達(dá)身體的其他組織和器官，然后繼續(xù)生長，形成新的腫瘤，這一過程被稱為轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移在癌癥患者身上并不罕見，但它卻是目前癌癥生物學(xué)中最不被了解的方面之一。

　　在一項新的研究中，一組科學(xué)家通過新型的技術(shù)追蹤轉(zhuǎn)移細(xì)胞的發(fā)展，讓我們對這個過程的認(rèn)識邁進(jìn)了一大步。他們在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種“侵略性譜”的模式，一些細(xì)胞更傾向于在原發(fā)腫瘤的部位“保持原位”，而另一些細(xì)胞更有可能到達(dá)身體新的部位，侵占其他組織或器官。

　　研究結(jié)果表明，不僅是基因突變促使了癌癥的擴(kuò)散，單細(xì)胞RNA分析的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了基因表達(dá)模式，也就是細(xì)胞開啟或關(guān)閉哪些基因，也會在疾病結(jié)果中起著關(guān)鍵作用。研究已于近日發(fā)表在《癌細(xì)胞》上。

　　雖然科學(xué)家已經(jīng)描述了數(shù)百種與促使正常細(xì)胞癌變相關(guān)的基因突變，但他們對能使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的突變的認(rèn)識卻非常有限。

　　有人認(rèn)為，一種可能性是，轉(zhuǎn)移這一過程還依賴于突變之外的其他因素，又或者，它是太多異常組合出現(xiàn)的結(jié)果，因此很難確定其特征。

　　為了更好地理解伴隨轉(zhuǎn)移發(fā)生的生物學(xué)變化，在新研究中，團(tuán)隊計劃通過“演化條形碼”（它更專業(yè)的名字是CRISPR譜系追蹤）技術(shù)，來細(xì)致地追蹤這個過程。

　　研究人員開發(fā)了一種新的方法，利用CRISPR/Cas9來誘變引入的合成DNA序列，它們就好像細(xì)胞“貼”上的條形碼。

　　隨后，這些經(jīng)過改造的癌細(xì)胞被注入兩只實驗小鼠的胰腺，讓其在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。當(dāng)癌癥在宿主小鼠體內(nèi)發(fā)展和擴(kuò)散時，細(xì)胞條形碼會被CRISPR/Cas9隨機(jī)“編輯”。由此產(chǎn)生的編輯模式就可以用來重建癌細(xì)胞在全身擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移時的系統(tǒng)發(fā)育樹。

　　這一技術(shù)能幫助他們觀察到以前無法獲得的新信息。他們將這種新技術(shù)和單細(xì)胞RNA測序結(jié)合，根據(jù)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移程度對它們進(jìn)行排序，然后將這些行為差異與基因表達(dá)的變化聯(lián)系起來。

　　通過觀察兩只實驗小鼠的多個器官中約28000個癌細(xì)胞，研究人員能夠看到當(dāng)癌細(xì)胞從胰腺擴(kuò)散到其他器官和組織時，每個細(xì)胞都開啟了哪些基因。他們還追蹤了細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散的情況，從而確定某些細(xì)胞譜系，也就是同一個“細(xì)胞大家庭”，是否比其他譜系更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

　　換句話說，對所有這些細(xì)胞，科學(xué)家現(xiàn)在知道它們在體內(nèi)的位置，他們還掌握了一種衡量它們轉(zhuǎn)移情況的指標(biāo)，同時，他們也有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄物組的信息，或者可以理解成細(xì)胞的RNA分子目錄。

　　當(dāng)團(tuán)隊一同檢查這些數(shù)據(jù)時，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，大約一半的克隆（可以理解成不同癌細(xì)胞群）僅僅限于原發(fā)腫瘤的范圍內(nèi)。而當(dāng)他們觀察已經(jīng)擴(kuò)散的細(xì)胞克隆時，發(fā)現(xiàn)每只小鼠只有一種明顯占優(yōu)勢的克隆。這和科學(xué)家原本的預(yù)想非常不一樣。

　　這種占據(jù)優(yōu)勢的克隆的轉(zhuǎn)錄物組譜，和其他擴(kuò)散的克隆，以及與局限于原發(fā)腫瘤的克隆都不同。這個最具侵略性克隆的基因表達(dá)數(shù)據(jù)顯示，它啟動了與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）相關(guān)的基因，而EMT這一過程恰恰被認(rèn)為賦予了癌癥一些具有侵略性的特點(diǎn)。

　　在整個克隆中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，如果把細(xì)胞的EMT狀態(tài)繪制成一張連續(xù)譜，從表達(dá)許多上皮基因，到表達(dá)許多間充質(zhì)基因，那么細(xì)胞會在這張譜中占據(jù)不同的位置。

　　團(tuán)隊注意到，更具侵略性的細(xì)胞的基因圖譜中出現(xiàn)了許多與人類癌癥相關(guān)的基因，其中一些基因已經(jīng)被預(yù)測與生存率的降低有關(guān)。
?

　　他們還發(fā)現(xiàn)，在第二只小鼠體內(nèi)一種格外具有侵略性的克隆中，一個與癌癥特性相關(guān)的基因家族與其他克隆相比出現(xiàn)了顯著的過度表達(dá)。這個基因家族的表達(dá)或許能以某種方式增強(qiáng)轉(zhuǎn)移的能力。

　　在未來的工作中，團(tuán)隊希望進(jìn)一步研究轉(zhuǎn)移過程，同時也探索應(yīng)用這種譜系追蹤工具的新途徑，比如研究發(fā)育過程、干細(xì)胞生物學(xué)或者一些組織器官的再生。

　　他們希望這種新的方法能夠更好地帶領(lǐng)人們探索甚至回答那些以前無法解決的問題。

　　#創(chuàng)作團(tuán)隊：

　　文字：M?ka

　　#參考來源：

　　https：//penntoday.upenn.edu/news/pinpointing-how-cancer-cells-turn-aggressive

　　https：//www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610821002713？via%3Dihub

　　[美] 雅典娜·阿克蒂皮斯，《狡猾的細(xì)胞》，中信出版·鸚鵡螺，2021年6月

　　#圖片來源：

　　封面來源：Kamen Simeonov / UPenn

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