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人類神經(jīng)細胞的再生能力非常有限，一旦成年，就很難再產(chǎn)生新的細胞。所以你腦子里的每一個神經(jīng)細胞都算是老壽星。它們陪你活上好幾十年，就為了維持自己的功能，好讓你有一個清醒的大腦，也讓你記得這一輩子發(fā)生的喜怒哀樂。

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但神經(jīng)細胞的超長待機，給它們留下了健康隱患。由于無法分裂成新的細胞，它們難以通過細胞分裂來修復(fù)DNA出現(xiàn)的損傷，因此只能依靠自己的能力來對DNA進行小修小補。在過去，科學(xué)家們對這種修補機制了解不多，但近日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文，解開了這個謎題。

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在這項研究里，來自Salk研究所的科學(xué)家們開發(fā)了一種新的技術(shù)。首先，他們將胚胎干細胞誘導(dǎo)成了神經(jīng)元，然后給它們提供一些人工合成的核苷酸。這些核苷酸會成為修復(fù)DNA損傷的“材料”，哪里的DNA被修復(fù)了，哪里就能發(fā)現(xiàn)它們的蹤跡。此外，研究人員們還能通過測序或是成像的方法，了解這些核苷酸在基因組上的具體位置。

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令人驚訝的是，這些核苷酸并非“雨露均沾”，而是集中在一些區(qū)域之中。研究人員們發(fā)現(xiàn)了將近65000個修復(fù)的熱點，而它們只占神經(jīng)元基因組的2%左右。這也說明在有限的能力下，神經(jīng)細胞會集中力量辦大事，優(yōu)先處理它們覺得比較重要的區(qū)域。

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在這個神經(jīng)元的細胞核中，亮點顯示的是集中修復(fù)的位點（Credit：Salk Institute/Waitt Advanced Biophotonics Center）

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后續(xù)的研究也支持了這個觀點。對這些修復(fù)熱點的分析發(fā)現(xiàn)，其位點附近所產(chǎn)生的蛋白和神經(jīng)退行性疾病，或是衰老有著關(guān)聯(lián)。因此，神經(jīng)細胞優(yōu)先修復(fù)的，是那些涉及到自身功能和身份的基因組部分。演化上看，這些區(qū)域也是人類基因組中比較保守的部分。

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研究人員們也指出，隨著年齡的增長，神經(jīng)細胞的修復(fù)能力終究會出現(xiàn)下降，這可能會影響到這些區(qū)域的完整性，也能夠解釋為啥年紀一大，就可能出現(xiàn)阿爾茨海默病，帕金森病，或是其它衰老有關(guān)的癡呆癥。

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?“本研究首次發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元在進行修復(fù)時，對基因組的不同部分有著優(yōu)先級區(qū)別，”本研究的負責(zé)人Rusty Gage教授說道，“這些發(fā)現(xiàn)有潛力改變我們對于許多衰老相關(guān)疾病的認知，也有可能探索出治療性的DNA修復(fù)手段，這讓我們感到振奮?！?/p>

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“我們顛覆了范式，沒有去尋找DNA損傷，而是去找DNA修復(fù)，這也讓我們找到了這些熱點，”本研究的共同第一作者Dylan Reid博士說道，“這也表明新的生物學(xué)能如何最終改變我們對神經(jīng)元的認知。我們了解得越多，越能開發(fā)解決神經(jīng)相關(guān)疾病的療法?！?/p>

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本研究的通訊作者Rusty Gage教授（左）和共同一作Dylan Reid博士（右）（Credit：Salk Institute, Dylan Reid）

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綜合來看，由于不能通過細胞分裂來修復(fù)DNA的損傷，神經(jīng)細胞只能依靠自己有限的能力，優(yōu)先修復(fù)那些對自己功能至關(guān)重要的基因組區(qū)域，好讓我們免于各種神經(jīng)疾病的困擾。陪伴我們數(shù)十年，它們一直在默默守護著我們的認知能力和記憶力，讓我們成為最好的自己。

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參考資料：

[1] Dylan A. Reid et al., (2021), Incorporation of a nucleoside analog maps genome repair sites in postmitotic human neurons, Science, DOI: 10.1126/science.abb9032

[2] How brain cells repair their DNA reveals “hot spots” of aging and disease, Retrieved April 1, 2021, from https://www.salk.edu/news-release/how-brain-cells-repair-their-dna-reveals-hot-spots-of-aging-and-disease/


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