美國(guó)遺傳學(xué)家團(tuán)隊(duì)近日首次在非人靈長(zhǎng)類模型中，實(shí)現(xiàn)了對(duì)一種名為PCSK9基因剪接位點(diǎn)的高效精準(zhǔn)編輯。這一成功意味著，只需單次注射，便可持久抑制肝臟中PCSK9基因的表達(dá)，其為心血管疾病的預(yù)防提供了全新的思路，并極大地推動(dòng)了單堿基編輯技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。研究報(bào)告19日公開于英國(guó)《自然》雜志網(wǎng)站。

　　人們熟知的CRISPR-Cas9工具被認(rèn)為存在安全性和效率較低下等問題，而新型單堿基編輯器ABE的出現(xiàn)，克服了以上弊端，使高效精準(zhǔn)的基因編輯有望實(shí)現(xiàn)。這一利器此前已在小鼠模型中取得一定的成績(jī)，不過在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，該工具仍存在一些不明確性，嚴(yán)重影響了單堿基編輯技術(shù)在臨床治療中的應(yīng)用。

　　美國(guó)Verve Therapeutics醫(yī)療科技公司由世界級(jí)心血管遺傳學(xué)家和基因編輯先驅(qū)創(chuàng)建，此次，科學(xué)家塞卡爾·卡西里森及其團(tuán)隊(duì)利用單堿基編輯工具ABE和脂質(zhì)納米顆粒，實(shí)現(xiàn)了非人靈長(zhǎng)類模型中PCSK9基因剪接位點(diǎn)的精準(zhǔn)編輯。研究人員在將單堿基編輯工具ABE8.8用于對(duì)PCSK9基因剪接位點(diǎn)的編輯后，實(shí)現(xiàn)了對(duì)PCSK9表達(dá)的持久“關(guān)閉”。目前已知，這一基因在膽固醇和脂肪酸代謝中起著非常重要的作用。

　　團(tuán)隊(duì)在食蟹猴原代肝細(xì)胞中證實(shí)了其有效性，實(shí)驗(yàn)中的食蟹猴并無(wú)其他肝功能異常和健康異常。該結(jié)果表明，在非人的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，通過脂質(zhì)納米顆粒遞送的ABE單堿基編輯具有較高的安全性。

　　在另一項(xiàng)研究中，瑞士蘇黎世大學(xué)與荷蘭瑪西瑪公主小兒腫瘤中心的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，同樣借助于脂質(zhì)納米顆粒遞送的ABE系統(tǒng)在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)了肝臟組織中PCSK9基因的精準(zhǔn)編輯，有效降低了PCSK9和低密度脂蛋白的含量。

　　這些成果將推動(dòng)單堿基編輯治療下一步的臨床轉(zhuǎn)化，同時(shí)為未來心血管疾病和肝病的預(yù)防治療工作打開新的大門。

總編輯圈點(diǎn)

　　基因編輯技術(shù)自誕生以來，在基因敲除、敲入、堿基修復(fù)等領(lǐng)域得到了推廣，但我們熟悉的Cas9已被發(fā)現(xiàn)有其問題——安全及效率，都是無(wú)法忽視以至不能順利應(yīng)用的障礙。而與被稱為“分子剪刀”的CRISPR系統(tǒng)不同，堿基編輯不會(huì)切割DNA，可以避免DNA斷裂引入的其他突變，是以被寄予厚望。如今這兩項(xiàng)研究是科學(xué)家們首次在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)開展單堿基編輯治療，其成功意味著這一技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化有了希望，當(dāng)然，科學(xué)家也會(huì)繼續(xù)跟進(jìn)以觀察其結(jié)果是否持久。


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