■本報記者 甘曉

日本科學家山中伸彌曾將4種轉錄因子組合在一起，讓成纖維細胞轉化為多能干細胞，并將其命名為“誘導性多能干細胞”，這項工作于2012年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。其中一種轉錄因子SOX2因此名聲大振，成為生命科學領域的“明星因子”。

近日，美國哈佛大學醫(yī)學院丹娜·法伯癌癥研究所教授Adam Bass研究團隊通過建立一套全新的“同源類器官”，揭示了SOX2在食道癌中“綁定”其他因子進行“同伙作案”的機制，最終鎖定一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1為食道癌新靶點。相關論文發(fā)表于《自然—遺傳學》。

“正常人”的“壞主意”

近年來，“明星因子”SOX2受到生命科學研究者的高度關注。特別是SOX2在腫瘤的形成和發(fā)展中到底扮演什么角色，仍然是困擾科學家的難題。

早在2009年，Bass在探索與食道癌相關的基因時就發(fā)現(xiàn)，SOX2的擴增是食道癌的基因特征之一。

“但是，我們不能就此直接將SOX2作為食道癌的靶點?！毖芯空撐牡谝蛔髡?、哈佛大學醫(yī)學院丹娜·法伯癌癥研究所吳仲博士告訴《中國科學報》。這是由于SOX2也存在于正常的食道鱗狀細胞中，并在后者分化過程中發(fā)揮重要作用。

換句話說，SOX2只是個有“壞主意”的“正常人”，如果僅僅因為“壞主意”就攻擊它，無疑會“誤傷”“正常人”，破壞它的正常功能。而只有充分了解它的“壞主意”是什么、出給了誰，才能精確打擊食道癌幫兇。

“我們需要知道SOX2在正常細胞和癌細胞中分別如何作用，并進行明確區(qū)分，才有可能為未來的治療提供依據(jù)?！眳侵僬f。

最新發(fā)表的研究證實，SOX2的確不是食道癌的“元兇”，但是，它伙同其他“伙伴”因子，并與之緊密“綁定”，共同發(fā)揮作用。

研究人員認為，這項工作摸清了SOX2在正常細胞和癌細胞中的作用機制，成為基于SOX2這一“明星因子”尋找食道癌新靶點的基礎。

“類器官”新前沿

為了研究SOX2在食道鱗狀細胞正常狀態(tài)中的作用，以及擴增的SOX2如何促進腫瘤生成，研究人員采用了國際上較為前沿的同源性類器官系統(tǒng)開展研究。

類器官是一種三維細胞培養(yǎng)物。“不同于過去平面的細胞培養(yǎng)物，類器官能為研究者提供更接近病人體內(nèi)真實情況的一些特性。”吳仲介紹。作為一種先進工具，最近3~5年來，類器官在腫瘤相關研究中得到初步應用。

此項研究中，研究人員創(chuàng)新性地利用基因編輯技術，建立了一套小鼠食道同源性類器官系統(tǒng)，包含正常食道類器官、具有SOX2過表達的食道類器官、抑癌基因p53/p16缺失的食道類器官和既SOX2過表達又缺失抑癌基因p53/p16的食道類器官等4種類器官。

“我們把不同的類器官注射到免疫缺陷小鼠的皮下和前胃后，觀察發(fā)現(xiàn)只有既SOX2過表達又缺失抑癌基因p53/p16的食道類器官能夠形成鱗狀細胞癌?！眳侵僬f。

在此基礎上，進一步測序發(fā)現(xiàn)了SOX2在正常細胞中促進惡變的諸多“同伙”。在缺失抑癌基因p53/p16的食管類器官中，SOX2過表達能夠形成“超級增強子”，激活IL6受體基因、Stat3基因，能夠促進正常細胞惡變。

新靶點出爐

了解了SOX2在正常細胞中的工作機制，要找到食管癌治療的靶點，必須厘清其在癌細胞中如何工作。

在前述類器官系統(tǒng)中，研究人員鎖定了重要轉錄因子Klf5。實驗證明，在已經(jīng)形成的腫瘤中，Klf5能夠促進癌細胞生長。結合麻省理工學院—哈佛大學博德研究所“癌癥依賴性圖譜”項目的分析，一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1浮出水面。

“實驗和已有文獻都指向這一結論，即在癌細胞中，SOX2增強Klf5對癌細胞生長的促進，極大提高了癌細胞的IFN水平，導致癌細胞對ADAR1的高度依賴?！眳侵僦赋觯耙虼?，我們基本上確認，ADAR1就是我們要尋找的食道癌新靶點?！币簿褪钦f，ADAR1正是SOX2在癌細胞中“呼風喚雨”的關鍵“同伙”。

《自然—遺傳學》審稿人評價：“作者通過系統(tǒng)性的深度實驗，證明了逆轉錄病毒的激活和食道癌細胞對ADAR1高度依賴的關系，這些發(fā)現(xiàn)為該領域提供了很多有趣的研究思路，并在食道癌的分子機制研究中作出了重要貢獻。”

吳仲最后指出，中國是食道癌的高發(fā)區(qū)，每年全球50%的食道癌發(fā)生在中國，而其中90%是食道鱗狀細胞癌?！半m然從找到靶點到真正用于臨床還有很長的路要走，作為研究者，我們真切希望基礎研究成果能夠盡快造?；颊??！?/p>

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00859-2