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高友鶴（左）和郇宇航在分析數(shù)據(jù)。

■本報記者 張雙虎

“早發(fā)現(xiàn)，早治療”是人類戰(zhàn)勝諸多頑疾的關鍵。然而現(xiàn)實卻很“骨感”，由于目前人們掌握的檢測手段有限，很多癌癥患者確診時已到了中晚期。

北京師范大學生命科學學院教授高友鶴團隊研究發(fā)現(xiàn)，小鼠尿液蛋白質(zhì)組能夠發(fā)現(xiàn)與抑郁癥相關的變化，這為診斷抑郁癥提供了潛在的線索。該檢測方式也可用于多種疾病的早期篩查。近日，相關研究在線發(fā)表于《藥物與生物醫(yī)學分析雜志》。

比“早期”更早

“這可以說早到很多臨床醫(yī)生都難以置信的程度了。”高友鶴對《中國科學報》說，“我們的研究發(fā)現(xiàn)，對很多疾病來說，尿液標志物的變化早于癥狀、體征、影像、病理，在血液里還沒有變化時，尿液中的蛋白已經(jīng)有了反應。通過尿液標志物篩查疾病，能早于血液檢查?！?/p>

高友鶴認為，生理學中有種“穩(wěn)態(tài)效應”，即人體有種自我調(diào)節(jié)機制，有“緩沖”和“凈化”的能力。肝、肺、腎的功能之一是把對人體有害的東西“弄”出去，從而令血液的各項指標保持“相對的穩(wěn)定”。當病變初期或傷害輕微時，人體會維持血液“健康時的樣子”，但這時有害的東西已經(jīng)排到尿液中了。

“如果你一滴一滴地喝橙汁（酸性物質(zhì)），在它遠未達到引起血液改變的程度就開始被排到尿里了，這時候血液中是檢測不出的。當你喝得越來越多、越來越快的時候，肝、肺、腎無法完全‘凈化’時，血液才開始變酸?！备哂漾Q說，“所以，當我們從血液中檢測到早期病變時，實際上已經(jīng)被疾病侵害到了身體沒法代償?shù)某潭攘?，可能已?jīng)很久了。”

當我們出現(xiàn)癥狀，或者感覺不適就醫(yī)時，“人體已經(jīng)把緩沖能力用光了”，等血液里有了變化的時候，即使被我們發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)不是早期的疾病狀態(tài)了。而在尿液中則能發(fā)現(xiàn)非常細微的病變，甚至根本達不到引起病變的程度就能在尿液中體現(xiàn)出來。

研究人員把腫瘤細胞“打”到小鼠腦中，同時使用核磁共振和尿液標志物檢測。很早甚至第二天，就能在尿液中檢測到一些蛋白的變化，但直到第10天，核磁共振觀察還不太明顯。

中國抗癌協(xié)會科普部部長、首都醫(yī)科大學肺癌診療中心主任醫(yī)師支修益告訴《中國科學報》：“癌癥早篩的重點是運用新的方法手段，把‘早期發(fā)現(xiàn)癌癥’變?yōu)椤缙诎l(fā)現(xiàn)早期癌癥’，讓患者在最佳時間接受治療?！?/p>

“我們在尿液里發(fā)現(xiàn)很多變化，實際上這些變化并不是腫瘤細胞掉到尿里了，而是腫瘤在侵入人體的時候，免疫系統(tǒng)和它‘打仗’，我們在尿里檢測到的，是這場‘戰(zhàn)爭’的‘炮灰’?！备哂漾Q說，“考慮到免疫系統(tǒng)的放大作用，我們才理解，為什么那么早就能在尿液中發(fā)現(xiàn)腫瘤相關標志物。”

無可替代的優(yōu)勢

血液和人體所有器官緊密相連，所以人們在篩查疾病、判斷病情時，更多地關注血液中的相關標志物（血液指標）。但有些疾病是無法用血液進行篩查，或面臨檢測不出的窘境。

比如，孤獨癥（自閉癥）的早期干預非常重要，但它是一種多基因遺傳病，存在一定的遺傳傾向性。對很多嬰兒或兒童來說，人們無從判斷他是否遺傳了這種疾病，只能通過對父母的問卷判斷，這導致很多兒童開始診治時，已經(jīng)錯過最佳治療期了。

抑郁癥是一種嚴重的、終身患病率很高的精神疾病，嚴重時可引起自殺行為。但目前對這種全身性、多因素復雜疾病的臨床診斷仍然缺乏客觀有效的生物標志物。

“尿液作為血液的濾液，不受內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)機制的嚴格調(diào)控，能夠反映比血液更靈敏的、由疾病產(chǎn)生的變化，是尋找疾病標志物的理想來源?！痹撜撐牡谝蛔髡?、高友鶴團隊成員郇宇航告訴《中國科學報》。

慢性不可預計溫和應激（CUMS）動物模型目前被廣泛用于抑郁癥研究，該方法造模所引起的模型動物病理生理改變與人類抑郁癥相似。該團隊和醫(yī)科院基礎所合作，利用CUMS動物模型，對建模前后的尿液樣本進行質(zhì)譜鑒定和分析，應用前后自身對照的研究方法，探究尿液是否能反映抑郁樣行為的相關改變。在鑒定到的36個差異蛋白中，19個曾被文獻報道過與抑郁癥相關，8個曾被報道過作為抑郁癥的生物標志物。對蛋白定量的原始數(shù)據(jù)進行了1048574次隨機分組的結果顯示，差異蛋白隨機產(chǎn)生的概率不超過5%。

“初步結果證明，尿蛋白質(zhì)組可以有效反映CUMS模型中抑郁樣行為的改變，為未來抑郁癥的診斷和生物標志物的研究提供了重要線索。”郇宇航說。

“發(fā)生病變或吃了有害的東西，很多變化都是從血液中‘過’一遍，它在血液中待的時間相對更短。所以，尿液標志物更為敏感。”高友鶴說。

提出“路線圖”

鑒于研究發(fā)現(xiàn)尿液能夠匯集大量疾病相關的變化、能夠更好地反映早期微小的變化，是生物標志的更好來源，高友鶴提出利用動物模型尋找和疾病相關的標志物，然后在臨床樣本中驗證藥物標志物研發(fā)的路線圖。

高友鶴解釋說，以前人們進行尿液研究時強調(diào)取用人尿，一是用人尿研究人類疾病很直接，二是人尿比動物尿更好取。但用人尿進行研究有個難以控制的因素：很難保證患者和對照組處于完全相同的情況（吃一樣的東西、做一樣的事情、一樣的作息規(guī)律等），因為有多種干擾因素，而尿液又非常敏感，難以確定找到的標志物變化一定是某種疾病引起的，更大可能是多種因素共同作用的結果。

而使用動物模型就可以讓動物處在同樣的環(huán)境中，確定動物開始生病的時間，然后不加干預看疾病怎么發(fā)生、發(fā)展，同時可以和健康的動物很好地進行對比，非常明確地發(fā)現(xiàn)和疾病相關的尿液變化。

過去十多年，高友鶴團隊做過多種疾病、各種器官的疾病模型。如肝、肺的纖維化，腫瘤、小鼠的老年癡呆癥等。在研究老年癡呆癥時，他們發(fā)現(xiàn)小鼠腦中還未發(fā)生病變時，就在尿液發(fā)現(xiàn)和其相關的蛋白變化。在做腫瘤實驗時，他們給小鼠植入10個腫瘤細胞（這種情況下小鼠根本不會出現(xiàn)病變，免疫系統(tǒng)能夠打敗腫瘤細胞），但尿里就發(fā)現(xiàn)蛋白發(fā)生變化了。

“理論上，我們將來甚至能通過尿液標志物，判斷疾病處于哪一階段、免疫能力能否戰(zhàn)勝疾病、需不需要治療。雖然到現(xiàn)在為止，我們只在動物模型上找到這些標志物，它還不能直接用在人身上，但我相信，一定能在人的尿液中找到相關標志物?！备哂漾Q說，“我們研究過的所有動物，沒有一個尿里沒有蛋白，雖然這些蛋白種類不同。但這是上帝留給我們看清人體內(nèi)部一個非常好的窗口?！?/p>

在應用到人的過程中，最大的問題是人在健康狀態(tài)下不會保存自己的尿樣。而保存健康狀態(tài)下的尿樣，才能在后續(xù)協(xié)助診斷時做對照。為此，高友鶴實驗室提出把尿液中高分子物質(zhì)吸附在膜上，干燥后真空保存的方法，既簡單又經(jīng)濟地保存了尿樣。

“這將是未來病歷中必不可少的、病人自己的生物學樣本?！备哂漾Q說，“如果能夠讓所有人體檢和看病時，捐獻尿樣用于疾病早期診斷研究，我國有可能在這方面走到世界前列，從而改變醫(yī)學的未來。”

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114064