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圖片來(lái)源：Pixabay

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來(lái)源? Albert Einstein College of Medicine

翻譯 許楚楚

編輯 魏瀟

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美國(guó)阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人員設(shè)計(jì)了一種實(shí)驗(yàn)性藥物，它可以逆轉(zhuǎn)小鼠阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease）的主要癥狀。該藥物的工作原理是恢復(fù)細(xì)胞的清潔機(jī)制，通過(guò)消化和循環(huán)的方式來(lái)清除不需要的蛋白質(zhì)。研究已于 2021 年 4 月 22 日在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

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阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院衰老研究所（the Institute for Aging Research）的聯(lián)合主任、發(fā)育與分子生物學(xué)教授 Ana Maria Cuervo 是該研究的共同負(fù)責(zé)人，她對(duì)此介紹說(shuō)：“以往，用小鼠做出的發(fā)現(xiàn)并不總能適用于人類，特別是在阿爾茨海默病的研究。但我們此次的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞清潔能力的衰退是阿爾茨海默病的成因之一，這種現(xiàn)象不僅體現(xiàn)在小鼠身上，還發(fā)生在人類患者身上。這一發(fā)現(xiàn)讓我們備受鼓舞，因?yàn)檫@表明該種藥物或許對(duì)人類也同樣有效。” 20 世紀(jì) 90 年代，Cuervo 就發(fā)現(xiàn)了這類細(xì)胞清潔過(guò)程的存在，并將其稱之為“分子伴侶介導(dǎo)的自噬”（chaperone-mediated autophagy，CMA），已經(jīng)發(fā)表了 200 余篇有關(guān)于其在健康和疾病中的作用的論文。

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Ana Maria Cuervo 圖片來(lái)源：Albert Einstein College of Medicine

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隨著人們年齡的增長(zhǎng)，CMA 的效率逐漸降低，不必要的蛋白質(zhì)積聚成有損細(xì)胞的不溶性塊狀物的風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加。事實(shí)上，患者大腦中存在有毒蛋白質(zhì)的聚合物，是阿爾茨海默病和其他所有神經(jīng)退行性疾病的共有特征。《細(xì)胞》上發(fā)表的論文揭示了 CMA 和阿爾茨海默病的動(dòng)態(tài)相互作用：神經(jīng)元中 CMA 的缺乏會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病，反之亦然。研究結(jié)果表明，加速 CMA 的藥物可能將為治療神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)希望。

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建立CMA與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系

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在此項(xiàng)研究中，Cuervo 的團(tuán)隊(duì)首先研究了受損的 CMA 是否會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病。為此，他們對(duì)一只小鼠進(jìn)行了基因改造，使其大腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)元缺乏 CMA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅一種類型的腦細(xì)胞缺失 CMA 就足以引起短期記憶喪失、行走障礙和其他一些在阿爾茨海默病的嚙齒類動(dòng)物模型中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。此外，在 CMA 缺失的情況下，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）將被嚴(yán)重破壞，而這是細(xì)胞調(diào)節(jié)其所含蛋白質(zhì)的能力。通常情況下，可溶性蛋白質(zhì)會(huì)變?yōu)椴豢扇?，具有凝結(jié)成有毒聚合物的風(fēng)險(xiǎn)。

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Cuerve 對(duì)該現(xiàn)象的逆向懷疑也是正確的：早期的阿爾茨海默癥也同樣會(huì)損害 CMA。她和同事們對(duì)一種相當(dāng)于早期阿爾茨海默病的小鼠模型進(jìn)行了研究，在這個(gè)模型中，小鼠的大腦神經(jīng)元能產(chǎn)生tau 蛋白的缺陷型拷貝。有證據(jù)表明，這種 tau 蛋白的異?？截悤?huì)聚集在一起，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles），導(dǎo)致阿爾茨海默病產(chǎn)生。海馬（hippocampus）是對(duì)于記憶和學(xué)習(xí)而言至關(guān)重要的大腦區(qū)域，研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了該區(qū)域神經(jīng)元中的 CMA 活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組的動(dòng)物相比，患病小鼠神經(jīng)元中的 CMA 活性顯著降低。

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那處于早期的阿爾茨海默病的人類患者呢？它是否也阻礙了（人類細(xì)胞的）CMA？為了找到答案，研究人員對(duì)阿爾茨海默病患者死后的大腦神經(jīng)元進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，并與一組來(lái)自健康個(gè)體的對(duì)照組數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，希望了解 CMA 在患者腦組織中的活動(dòng)水平。果然，處于阿爾茨海默病早期階段的患者，其 CMA 活性受到了一定程度的抑制；在阿爾茨海默癥的晚期階段，這種抑制情況更為嚴(yán)重。

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Cuervo 表示：“當(dāng)人們到了 70 或 80 歲時(shí)，CMA 活動(dòng)水平通常會(huì)比他們年輕時(shí)減少約 30%。雖然大多數(shù)人的大腦可以彌補(bǔ)這種衰退，但如果此時(shí)再加上神經(jīng)退行性疾病，這對(duì)大腦神經(jīng)元的正常蛋白質(zhì)組成可能是毀滅性的影響。我們的研究表明，CMA 功能缺陷與阿爾茨海默病的病理過(guò)程協(xié)同作用，這將大大加速疾病的發(fā)展?！?/p>

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一種“清潔”神經(jīng)元的新藥

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基于這一令人備受鼓舞的發(fā)現(xiàn)，Cuervo 和團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新藥，這種藥物顯現(xiàn)出治療阿爾茨海默病的潛力。Cuervo 介紹說(shuō)：“我們知道 CMA 能夠消化有缺陷的 tau 蛋白和其他蛋白。但是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中，大量的缺陷蛋白讓 CMA 不堪重負(fù)、并使其最終癱瘓。而我們的藥物能夠通過(guò)提高 CMA 關(guān)鍵成分的水平來(lái)重振 CMA 的效率。”

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在 CMA 中，一種被稱為分子伴侶（chaperones）的蛋白質(zhì)會(huì)與機(jī)體細(xì)胞中受損或有缺陷的蛋白質(zhì)結(jié)合，并將它們當(dāng)作“貨物”一般運(yùn)輸至細(xì)胞的溶酶體（lysosomes）。作為一種內(nèi)部充滿酶的膜結(jié)合型細(xì)胞器，溶酶體能起到消化和回收廢物的作用。然而，為了能成功地將這些“貨物”送入溶酶體，分子伴侶必須首先將它們“?？俊敝练Q為 LAMP2A 的蛋白質(zhì)受體“船塢”上，而這種受體就長(zhǎng)在溶酶體的膜上。溶酶體上的 LAMP2A 受體越多，CMA 活性就可能越高。這款被稱為 CA 的新藥，就是通過(guò)增加 LAMP2A受體的數(shù)量來(lái)發(fā)揮作用。

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神經(jīng)元內(nèi) LAMP2A 參與的細(xì)胞自噬。圖片來(lái)源：Courtesy of Albert Einstein College of Medicine

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Cuervo 解釋道：“人們一生中所產(chǎn)生的 LAMP2A 受體數(shù)量是相同的。但比起年齡的增加，這些受體的劣化速度更快。所以在老年人體內(nèi)，將不需要的蛋白質(zhì)輸送到溶酶體的可用受體往往更少。CA 這款藥物能夠?qū)?LAMP2A 的數(shù)量恢復(fù)至年輕水平，使 CMA 能夠有效擺脫 tau 蛋白和其他蛋白，這樣，它們就不會(huì)形成那些有毒的蛋白質(zhì)團(tuán)塊了。

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同樣在 4 月，Cuervo 博士的團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》（Nature Communications）上報(bào)道稱，他們首次從阿爾茨海默病患者的大腦中分離出了溶酶體，并觀察到 LAMP2 受體數(shù)量的減少會(huì)導(dǎo)致人類 CMA 的喪失，就如同在動(dòng)物模型中所發(fā)現(xiàn)的一樣。

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研究人員在兩種不同的阿爾茨海默病小鼠模型中測(cè)試了 CA，發(fā)現(xiàn)通過(guò) 4 到 6 個(gè)月的口服用藥，這兩種患病小鼠的記憶、抑郁和焦慮問(wèn)題均被改善，治療后的小鼠與健康的對(duì)照組小鼠無(wú)異或幾乎無(wú)異。

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Cuervo 補(bǔ)充道：“重要的是，這兩種模型中的動(dòng)物都已顯示出了疾病的癥狀，在給藥前，它們的神經(jīng)元就已經(jīng)被有毒蛋白質(zhì)堵塞了。這意味著這種藥物甚至可以在疾病的后期幫助保持神經(jīng)元功能。另一件讓我們感到興奮的發(fā)現(xiàn)是，該藥物還顯著減少了膠質(zhì)增生（gliosis）現(xiàn)象，即大腦神經(jīng)元周圍的炎癥和瘢痕。膠質(zhì)增生與毒性蛋白質(zhì)有關(guān)，目前已知它在神經(jīng)退行性疾病的持續(xù)和惡化中起著重要的作用?！?/p>

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研究顯示，即使長(zhǎng)時(shí)間、每天服用 CA，這種治療方式也似乎并不會(huì)損害到其他器官。該藥物是由生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)教授、研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者 Evripidis Gavathiotis 博士設(shè)計(jì)的。

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據(jù)悉，Cuervo 和 Gavathiotis 已與馬薩諸塞州波士頓（Boston，Mass）的 Life Biosciences 公司合作，建立了 Selphagy Therapeutics 公司。該公司目前正在開(kāi)發(fā) CA 和相關(guān)化合物，用于治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病。

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原文鏈接：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/aeco-eds041621.php

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