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本報訊?阿爾茨海默病（AD，又稱老年癡呆癥）的標(biāo)志性特征之一是大腦中形成的β—淀粉樣蛋白斑塊。這些斑塊聚集在腦細(xì)胞中，阻斷維持細(xì)胞生命的活動，從而導(dǎo)致記憶喪失、思維障礙和行為改變等，并且上述癥狀會隨著年齡的增長而惡化。

因此，大多數(shù)AD治療方法都針對沉積的斑塊，但這些方法在臨床試驗(yàn)中基本上都失敗了。

近日，美國科學(xué)家的一項(xiàng)新研究顛覆了關(guān)于這種常見斑塊起源的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，并指出了治療失敗的可能原因。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，負(fù)責(zé)清除大腦垃圾的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞，通過“吃掉”斑塊抑制其生長。而索爾克生物研究所的科學(xué)家卻發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞會促進(jìn)致密核心斑塊的形成，并以此清除細(xì)小斑塊物質(zhì)，這些細(xì)小斑塊在神經(jīng)元中會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

上述發(fā)表于《自然—免疫學(xué)》的研究發(fā)現(xiàn)，在AD中，致密核心斑塊起著保護(hù)作用，因此破壞它們的治療可能弊大于利。

“我們發(fā)現(xiàn)致密核心斑塊不是自發(fā)形成的?！彼鳡柨松镅芯克肿由窠?jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Greg Lemke說，“我們相信它們是由小膠質(zhì)細(xì)胞形成的一種防御機(jī)制，所以最好不要去管它們。”

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療AD的抗體的主要臨床效果是減少致密核心斑塊的形成，但Lemke等研究人員得出的論點(diǎn)是，破壞致密核心斑塊可能會造成更多損害。

斑塊有很多種形式，最常見的是“彌散性”和“致密核心”斑塊?？茖W(xué)家普遍認(rèn)為，這兩種類型的斑塊都是由一種叫做淀粉樣前體蛋白（APP）的前體分子的過量產(chǎn)生而自發(fā)形成的。

但是根據(jù)這項(xiàng)新研究，作為小膠質(zhì)細(xì)胞凈化功能的一部分，致密核心斑塊實(shí)際上是由小膠質(zhì)細(xì)胞利用彌散性淀粉樣β原纖維形成的。

研究小組發(fā)現(xiàn)，在小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬彌散性斑塊后，它將吞噬的β—淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)移到一個高酸性的“隔間”，并將其轉(zhuǎn)化為高度致密的聚集體，然后轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅芎诵陌邏K。

研究人員認(rèn)為，這是一個有益機(jī)制，通過將彌散性斑塊變?yōu)橹旅芎诵陌邏K，清除細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中的碎片。當(dāng)致密核心斑塊較少時，似乎會產(chǎn)生更多有害影響。

這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為AD的治療提供了新方向，比如通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞上相關(guān)受體的表達(dá)加速致密核心斑塊的形成。研究小組希望進(jìn)行認(rèn)知研究，看看增加小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)受體的活性是否能減輕AD癥狀。（徐銳）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00913-5