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Kimryn Rathmell、Bradley Reinfeld、Matthew Madden和Jeffrey Rathmell（從左至右）發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞，而非癌細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的主要消耗者。圖片來(lái)源：Susan Urmy/VUMC

■本報(bào)記者 唐鳳

人們知道腫瘤通常能高速消耗葡萄糖，但誰(shuí)愛(ài)吃糖？或許，并不是癌細(xì)胞。相反，腫瘤中的非癌細(xì)胞——主要是被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞——具有最高的葡萄糖攝取量。

這項(xiàng)研究顛覆了過(guò)去100年來(lái)主流癌癥代謝模型。研究人員表示，腫瘤微環(huán)境中不同的細(xì)胞根據(jù)各自代謝程序攝取不同的營(yíng)養(yǎng)，這一發(fā)現(xiàn)有助于開(kāi)發(fā)新的治療方法和成像策略。4月7日，相關(guān)論文刊登于《自然》。

論文通訊作者之一、美國(guó)范德比爾特大學(xué)免疫生物學(xué)教授Jeffrey Rathmell說(shuō)，“我們現(xiàn)在知道腫瘤包括許多類(lèi)型的細(xì)胞，令人驚訝的是，非癌細(xì)胞實(shí)際上是腫瘤中葡萄糖的主要消耗者?！?/p>

100年前的觀察

“癌癥代謝領(lǐng)域在過(guò)去的20年里發(fā)展迅猛，但它主要基于Otto Warburg在1922年發(fā)表的觀察結(jié)果，即癌細(xì)胞會(huì)以非?？斓乃俣认钠咸烟??！盧athmell告訴記者。

實(shí)際上，無(wú)論癌癥以何種形式進(jìn)入人體，它都始于細(xì)胞水平，并通過(guò)新陳代謝瘋狂生長(zhǎng)。

史密斯化學(xué)和生物分子工程學(xué)院教授Abe Stroock說(shuō)，“癌癥具有明顯的代謝特征，這是在細(xì)胞和亞細(xì)胞層面發(fā)現(xiàn)的此類(lèi)疾病最早的特征之一?！?/p>

近100年前，德國(guó)生理學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)得主Warburg曾假設(shè)，腫瘤的生長(zhǎng)是由線粒體消耗不正常的葡萄糖引起的，即使在有氧情況下也是如此。通常，健康的細(xì)胞只在缺氧的情況下消耗葡萄糖。這種癌癥代謝改變現(xiàn)象也被稱(chēng)為瓦堡效應(yīng)。

實(shí)際上，當(dāng)時(shí)Warburg首先推測(cè)癌癥是一種代謝疾病，但隨后的研究提出了基因突變是癌癥根源的觀點(diǎn)?！癢arburg曾認(rèn)為代謝缺陷是癌癥的起源，但今天已經(jīng)被推翻了?！盨troock說(shuō)。

另一方面，當(dāng)癌細(xì)胞消耗葡萄糖時(shí)，它們是通過(guò)一種名為糖酵解的過(guò)程完成的，在這個(gè)過(guò)程中，大量的葡萄糖被轉(zhuǎn)化為乳酸。這是一種非常低效的葡萄糖使用方式——與疲勞的肌肉在無(wú)氧時(shí)消耗糖相同，如果不加以控制，會(huì)導(dǎo)致乳酸中毒。

Stroock小組之前使用通量平衡分析，確定了單個(gè)細(xì)胞在整個(gè)代謝過(guò)程中對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用，證實(shí)了瓦堡效應(yīng)為腫瘤提供了生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，但過(guò)多谷氨酰胺并不利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。2018年，相關(guān)論文刊登于《公共科學(xué)圖書(shū)館—計(jì)算生物學(xué)》。

Stroock說(shuō)：“學(xué)界需要尋找其他途徑證明谷氨酰胺的重要性。”

這次，似乎有了答案。

“點(diǎn)亮”癌細(xì)胞

實(shí)際上，Warburg的觀察結(jié)果還有另一個(gè)重要應(yīng)用——它是正電子發(fā)射斷層掃描（PET）腫瘤成像的基礎(chǔ)。PET使用一種放射性葡萄糖示蹤劑（FDG），能基于葡萄糖代謝“點(diǎn)亮”癌細(xì)胞。但是FDG-PET并不總能得到臨床醫(yī)生期望的結(jié)果。

“多年來(lái)，我一直好奇為什么PET掃描并不穩(wěn)定？因?yàn)槲已芯康氖悄I癌，從我們對(duì)生物學(xué)的了解來(lái)看，PET應(yīng)該會(huì)引起轟動(dòng)，但結(jié)果并沒(méi)有。”范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)系主任W. Kimryn Rathmell說(shuō)，“而且，Jeffrey 和我就哪些細(xì)胞在使用葡萄糖進(jìn)行了多次探討，是癌細(xì)胞還是免疫細(xì)胞？它們是如何組合在一起的？”

于是，兩位博士研究生——Kimryn小組的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小組的Matthew Madden——決定回答這些問(wèn)題。

方法聽(tīng)上去很簡(jiǎn)單：將PET示蹤劑用于腫瘤小鼠，分離腫瘤，使用細(xì)胞表面標(biāo)記蛋白和流式細(xì)胞術(shù)將腫瘤分成不同類(lèi)型的細(xì)胞，并測(cè)量細(xì)胞中的放射性。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》從范德比爾特大學(xué)獲悉，研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，一種跟蹤葡萄糖，一種跟蹤谷氨酰胺；以及6種不同的腫瘤模型，例如結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌模型。

結(jié)果顯示，在不同情況下，髓系免疫細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）攝取的葡萄糖量最高，其次是T細(xì)胞和癌細(xì)胞。相比之下，癌細(xì)胞的谷氨酰胺攝取率最高。

“我們認(rèn)為這是一種普遍現(xiàn)象，適用于各種癌癥類(lèi)型?！盡adden說(shuō)。

沒(méi)有細(xì)胞“輸”了

此外，研究證明，某些細(xì)胞信號(hào)通路，而不是有限的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，驅(qū)動(dòng)了葡萄糖和谷氨酰胺攝取的差異。

這一發(fā)現(xiàn)與有關(guān)腫瘤微環(huán)境中代謝競(jìng)爭(zhēng)的主流觀點(diǎn)形成了對(duì)比。后者認(rèn)為在這種競(jìng)爭(zhēng)中，癌細(xì)胞“贏”了，能消耗營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并抑制免疫細(xì)胞。

而現(xiàn)實(shí)可能是，沒(méi)有輸贏。

“傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為癌細(xì)胞吞噬了所有的葡萄糖，因此免疫細(xì)胞無(wú)法獲得足夠的葡萄糖，導(dǎo)致無(wú)法發(fā)揮作用?！盡adden告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“但我們的數(shù)據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)攝取并沒(méi)有受到限制。相反，細(xì)胞按程序消耗某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且它們自行分配了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：癌細(xì)胞攝取谷氨酰胺和脂肪酸，免疫細(xì)胞吸收葡萄糖。”

研究人員表示，知道細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中使用不同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有助于人們針對(duì)特定類(lèi)型的細(xì)胞，研究新療法或腫瘤成像方法。

“我們現(xiàn)在有了更先進(jìn)的PET放射性示蹤劑，是時(shí)候考慮在病人身上測(cè)試含氟谷氨酰胺或其他營(yíng)養(yǎng)探針了?！盞imryn Rathmell補(bǔ)充說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)解釋FDG-PET成像結(jié)果也很重要。“我們一直在使用FDG-PET掃描，用它判斷腫瘤反應(yīng)，但它告訴我們的可能是炎癥反應(yīng)而不是腫瘤反應(yīng)。”

此外，該研究還是一次充滿活力和樂(lè)趣的合作。Rathmell說(shuō)，Reinfeld和Madden 參與了每一個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們還聯(lián)系了自己在醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目中的同學(xué)，以探索其他腫瘤模型。

相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006584