-轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物識別啟動子及動態(tài)組裝機(jī)制獲揭示

?
?
4月1日，《科學(xué)》在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員徐彥輝課題組的一篇研究長文，首次報道了包含TFIID的完整轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物（PIC）結(jié)構(gòu)，揭示了PIC如何識別不同類型啟動子并完成多步組裝的完整動態(tài)過程。
?
“徐彥輝團(tuán)隊在《科學(xué)》發(fā)表的論文中，解析了25種復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，涵蓋了不同PIC組裝階段、不同功能狀態(tài)及啟動子類型，全面地回答了轉(zhuǎn)錄起始階段若干重要的科學(xué)問題?！敝袊茖W(xué)院院士饒子和表示。
?
《科學(xué)》審稿專家認(rèn)為，“該研究成果對今后幾年的真核轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控研究有指導(dǎo)性意義，一經(jīng)發(fā)表，必將成為經(jīng)典”“這項研究非常優(yōu)秀，標(biāo)志著轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的巨大進(jìn)展”“本文揭示的組裝機(jī)制引人關(guān)注，作者所做的大量工作值得贊賞”。
?
該工作也是中國科學(xué)家繼解析剪接體復(fù)合物之后在轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的又一教科書級的經(jīng)典工作。這一研究成果的發(fā)布，也標(biāo)志著中國科學(xué)家在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的基礎(chǔ)科學(xué)研究中取得世界級頂尖成果。
?
以人類為代表的高等生物，進(jìn)化出復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，利用同一套基因組遺傳信息，分化出數(shù)百種不同的細(xì)胞類型，以適應(yīng)對復(fù)雜生長發(fā)育過程的需要。轉(zhuǎn)錄起始過程發(fā)生在幾萬種不同基因的高度多樣化的啟動子區(qū)。圍繞啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄起始過程的調(diào)控，是細(xì)胞體系內(nèi)最為核心的生命過程之一，對其進(jìn)行研究一直是生命科學(xué)的重大前沿課題。
?
為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控，人體細(xì)胞中進(jìn)化出以RNA聚合酶II（Pol II，以下簡稱聚合酶）為核心的PIC，識別幾乎所有編碼基因和大部分非編碼基因的啟動子區(qū)，響應(yīng)各種轉(zhuǎn)錄調(diào)控信號，起始基因轉(zhuǎn)錄。
?
目前的分子生物學(xué)教科書中對轉(zhuǎn)錄起始模型是TBP特異性識別并彎曲含有TATA box的啟動子（TATA box promoter），招募聚合酶并組裝PIC啟動轉(zhuǎn)錄。然而，有超過85%的人類基因啟動子不含有TATA box，稱為TATA-less啟動子，并且?guī)缀跛械幕蜣D(zhuǎn)錄過程都需要完整TFIID復(fù)合物，其功能并不能夠被TBP所替代。因此，盡管已有大量基于TBP的PIC復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究，包含TFIID的完整PIC是如何在不同類型啟動子上進(jìn)行組裝的，一直沒有闡明。對于超過85%以上基因，轉(zhuǎn)錄起始是如何發(fā)生的，是轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域長期未能解決的難題。
?
據(jù)悉，徐彥輝課題組經(jīng)過多年努力，利用冷凍電鏡方法，解析了PIC組裝過程中所有關(guān)鍵組裝步驟和狀態(tài)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。為研究PIC對各種不同類型啟動子的識別，研究人員在涵蓋所有啟動子類型（三種）的8個啟動子及5個突變啟動子上，組裝PIC復(fù)合物并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析。25個復(fù)合物結(jié)構(gòu)提供了PIC組裝的不同階段，不同功能狀態(tài)，不同啟動子類型的全覆蓋結(jié)構(gòu)信息。研究分析發(fā)現(xiàn)，TFIID含有多個DNA結(jié)合區(qū)，具有較高的序列包容度，可識別各種不同類型的基因啟動子；針對不同類型啟動子，PIC通過兩種方式將啟動子推動至聚合酶催化中心上方準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄，提出“雙路徑啟動子推動”模型；處于Drive構(gòu)象的完整PIC，為轉(zhuǎn)錄起始做好了兩方面準(zhǔn)備。
?
“這一發(fā)現(xiàn)還從分子層面顛覆了對TBP只結(jié)合TATA box的傳統(tǒng)看法，很好地解釋了PIC組裝和基因轉(zhuǎn)錄為何可發(fā)生在幾乎所有基因的啟動子上?！毖芯咳藛T表示，這項工作是近年來轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域的重要突破，在分子水平上展示了高度動態(tài)的轉(zhuǎn)錄起始過程，為后續(xù)研究基因表達(dá)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ)。
?
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.aba8490



關(guān)注【深圳科普】微信公眾號，在對話框：
回復(fù)【最新活動】，了解近期科普活動
回復(fù)【科普行】，了解最新深圳科普行活動
回復(fù)【研學(xué)營】，了解最新科普研學(xué)營
回復(fù)【科普課堂】，了解最新科普課堂
回復(fù)【科普書籍】，了解最新科普書籍
回復(fù)【團(tuán)體定制】，了解最新團(tuán)體定制活動
回復(fù)【科普基地】，了解深圳科普基地詳情
回復(fù)【觀鳥知識】，學(xué)習(xí)觀鳥相關(guān)科普知識
回復(fù)【博物學(xué)院】，了解更多博物學(xué)院活動詳情