抑郁癥是全世界最常見的致殘性精神疾病之一。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，抑郁癥的病因仍不清楚。現(xiàn)代關(guān)于抑郁癥病因的觀點(diǎn)是，遺傳易感性與環(huán)境因素相互作用，在一些患者中引發(fā)抑郁癥發(fā)作。然而，與已知的環(huán)境因素（如應(yīng)激性生活事件、內(nèi)分泌異常和藥物不良反應(yīng)）相比，我們對抑郁癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)仍存在巨大差距。真正的導(dǎo)致抑郁癥的“抑郁癥基因”尚未通過基因分析確定，但發(fā)現(xiàn)這類基因可用于在嚙齒動(dòng)物中生成疾病模型或作為潛在的治療目標(biāo)。

耐人尋味的是，有證據(jù)表明，父母的生活經(jīng)歷可以以表觀遺傳的方式影響后代的表型，這引發(fā)了對抑郁癥疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因素的考慮。表觀遺傳學(xué)標(biāo)志，如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA可以通過生殖系傳給下一代，誘導(dǎo)出與父母環(huán)境相關(guān)的表型。然而，對種系表觀遺傳的功能、機(jī)制和維度仍不甚了解，尤其是對父親到子代的傳遞，因?yàn)榫娱L期以來被認(rèn)為只是將父系DNA傳遞給卵母細(xì)胞。最近，精子RNA越來越被認(rèn)為是DNA之外的另一個(gè)父系遺傳信息來源。存在于精子中的一組多樣化的RNA種類可以在受精時(shí)傳遞到卵母細(xì)胞中盡管有這些開創(chuàng)性的研究，但精子RNA如何重塑后代發(fā)育以重現(xiàn)父代獲得的表型的確切機(jī)制仍然是個(gè)謎。特別是已知父系暴露于創(chuàng)傷性經(jīng)歷和壓力可能會(huì)通過精子RNA對后代產(chǎn)生不良影響，但抑郁癥的病理癥狀是否可以通過精子RNA介導(dǎo)的代際遺傳傳遞給下一代仍是一個(gè)很大的未知數(shù)。

近日，南京大學(xué)生命學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳熹、朱景寧、張辰宇重點(diǎn)研究抑郁癥的表觀遺傳機(jī)制，特別是精子miRNAs在子代壓力誘導(dǎo)的抑郁癥樣表型的遺傳和易感性中的潛在作用。

（抑郁癥樣模型F0雄性將異常神經(jīng)元激活和突觸傳遞遺傳給后代，圖片摘自論文）

研究表明，抑郁癥樣模型的F0雄性所生的F1后代在分子、神經(jīng)元和行為水平上容易出現(xiàn)抑郁癥樣癥狀。精子小RNAs，尤其是microRNAs（miRNAs），在抑郁樣模型的F0雄性中表現(xiàn)出獨(dú)特的表達(dá)譜，并在F1后代中再現(xiàn)父系抑郁樣表型。通過反義鏈中和子代中的異常miRNAs，可以拯救抑郁樣模型F0雄性所生F1后代的后天抑郁樣表型。

從機(jī)制上看，精子miRNAs重塑了早期胚胎核心神經(jīng)元回路的轉(zhuǎn)錄譜，向抑郁樣表型發(fā)展?？偟膩碚f，研究結(jié)果揭示了精子miRNAs在抑郁癥遺傳中的因果作用，并為抑郁癥易感性的機(jī)制提供了啟示。

該研究成果以論文形式在線發(fā)表于Science Advances上，題為“Sperm microRNAs confer depression susceptibility to offspring”。

論文鏈接：

DOI：10.1126 / sciadv.abd7605



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