研究人員利用單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的淋巴細(xì)胞祖先。圖片來源：沃爾特和伊萊莎霍爾學(xué)院

人體免疫細(xì)胞源自一個共同的血液干細(xì)胞祖先，但不同類型的免疫細(xì)胞發(fā)展自不同的未成熟前體細(xì)胞。

《中國科學(xué)報》從沃爾特和伊萊莎霍爾學(xué)院獲悉，該機(jī)構(gòu)研究人員利用單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的免疫細(xì)胞。這種細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的祖先，后兩種細(xì)胞也是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。這一發(fā)現(xiàn)揭示了淋巴細(xì)胞發(fā)育的一個新階段，相關(guān)信息可以豐富未來的免疫系統(tǒng)研究。

Shalin Naik、Daniela Zalcenstein及同事的發(fā)現(xiàn)為了解這些關(guān)鍵的免疫細(xì)胞如何形成提供了更多細(xì)節(jié)，同時支持了單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)在一系列其他研究問題上的應(yīng)用。研究結(jié)果發(fā)表在10月19日的《自然—免疫學(xué)》上。

聚焦單個細(xì)胞

人體免疫系統(tǒng)由許多具有不同功能的細(xì)胞類型組成，這些免疫細(xì)胞參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)，包括淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。例如T細(xì)胞是脊椎動物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞，T細(xì)胞受體可以識別病原感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞等抗原，并將抗原信號傳遞到T細(xì)胞內(nèi)，指揮啟動T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而“殺死”被病原體感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。

實際上，所有的免疫細(xì)胞都來自于一種單一類型的細(xì)胞，即血液干細(xì)胞。不同免疫細(xì)胞類型的發(fā)展是通過未成熟細(xì)胞的分支“系譜”實現(xiàn)的。在免疫細(xì)胞發(fā)育的早期階段，單個細(xì)胞可以產(chǎn)生幾種不同類型的成熟細(xì)胞，但隨著發(fā)育的進(jìn)展，細(xì)胞能夠產(chǎn)生的最終成熟細(xì)胞變得越來越有限。

T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞對靶向、特異性免疫反應(yīng)至關(guān)重要，是密切相關(guān)的免疫細(xì)胞，這意味著它們在發(fā)育過程中有許多共性。Naik說：“幾十年的研究已經(jīng)確定了T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞是如何發(fā)展的，以及它們家族樹中的‘分支點’，這時發(fā)育中的細(xì)胞失去了發(fā)育成其他免疫細(xì)胞類型的能力?！?/p>

Zalcenstein告訴記者，為了更好地回答免疫細(xì)胞如何發(fā)展等問題，該團(tuán)隊建立了澳大利亞首個單細(xì)胞多組學(xué)平臺。與研究樣本中多個細(xì)胞的組合數(shù)據(jù)不同，該研究關(guān)注單個細(xì)胞，有助了解更大群體存在的差異。

“就像看著一個足球隊——你可以得出一名球員在每場比賽中的進(jìn)球、攔截和腿法的平均值，但如果看看個人統(tǒng)計數(shù)據(jù)，你會發(fā)現(xiàn)一個球員進(jìn)了很多球，而另一個球員負(fù)責(zé)大部分的攔截?！盳alcenstein說。

淋巴細(xì)胞新“祖先”

科學(xué)家通過對免疫細(xì)胞前體的研究發(fā)現(xiàn)了一種以前未被識別的細(xì)胞類型，它可以產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，但不能產(chǎn)生其他免疫細(xì)胞。

“這種細(xì)胞在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中出現(xiàn)的時間比我們猜測的要早得多?！盢aik告訴《中國科學(xué)報》，“以前的技術(shù)是將不同的免疫祖細(xì)胞分組，但通過研究單個細(xì)胞，我們能夠確定一種細(xì)胞類型。”

這一發(fā)現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞系譜增加了一個新的“成員”，并可能促進(jìn)其他領(lǐng)域的研究。

“了解T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞如何發(fā)展的更詳細(xì)信息，可以幫助我們找到再生這些細(xì)胞的更好方法，從而治療某些疾病。”Naik說，“我們也知道，許多類型的白血病是由免疫細(xì)胞發(fā)育早期的缺陷引起的，所以我們很想知道這種祖細(xì)胞是否與白血病有關(guān)?！?/p>

Zalcenstein表示，淋巴細(xì)胞的發(fā)育已經(jīng)被深入研究了至少40年。盡管如此，用這種新方法，人們對它有了更多了解。

多組學(xué)更全面

目前，隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，組學(xué)研究嶄露頭角并不斷深化，通過測序并對數(shù)據(jù)整合研究，科學(xué)家可以全面和系統(tǒng)地了解基因研究、分子育種、臨床診斷和藥物研發(fā)等領(lǐng)域中多種因素的相互關(guān)系。

例如，2019年，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院研究人員借助多組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)了與花生嚴(yán)重過敏相關(guān)的新基因，以及這些基因在過敏反應(yīng)期間與其他基因相互作用的方式。相關(guān)論文刊登于《過敏與臨床免疫學(xué)雜志》。

研究人員使用新的多組學(xué)方法，在系統(tǒng)范圍層面研究給定分子類型的角色、關(guān)系和行為，從而識別了可能導(dǎo)致花生過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度的基因和活動網(wǎng)絡(luò)。這些方法包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)（研究基因組中的基因表達(dá)）和表觀基因組學(xué)（研究影響基因表達(dá)的可逆DNA修飾）。

利用這種全基因組方法，研究人員確定了與過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)的300多個基因和200多個CpG位點（DNA可被甲基化激活或滅活的區(qū)域）。借助綜合網(wǎng)絡(luò)整合這些數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊還描述了基因表達(dá)、CpG位點和反應(yīng)嚴(yán)重程度之間的關(guān)鍵相互作用。

多組學(xué)分析還可以測量和分析一個人的基因組以及其他生物分子特征，是邁向個人健康管理的重要一步?！半S著時間的推移，通過測量基因組以外的因素，包括環(huán)境，我們可以得到一個人健康狀態(tài)的詳細(xì)描述，并了解當(dāng)他或她轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊顟B(tài)時發(fā)生了什么變化。”斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)系主任Michael P. Snyder說，“總之，這些不同類型的數(shù)據(jù)在管理一個人的健康方面很有價值。”

在4年里，Snyder團(tuán)隊對98名糖尿病前期患者、兩名糖尿病患者和7名健康對照者的RNA轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組和身體微生物組進(jìn)行了基因組測序和縱向數(shù)據(jù)收集。他們還使用可穿戴設(shè)備跟蹤每個參與者的活動水平和皮膚溫度，并分析了環(huán)境壓力。

“我們發(fā)現(xiàn)，這幅健康圖景因人而異。而且，我們通常基于病人生病時的情況展開治療。通過在個人層面收集關(guān)于一個人健康狀況的大量信息，我們可以確定保持健康和預(yù)防疾病的方法?！盨nyder說。

“多組學(xué)技術(shù)結(jié)合不同的生物數(shù)據(jù)集，如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)，能更詳細(xì)、全面地比較不同樣本。這種方法適用于研究單個細(xì)胞，更詳細(xì)地了解可以發(fā)育成淋巴細(xì)胞的細(xì)胞?！盳alcenstein說。


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