-科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦三維血管網(wǎng)絡(luò)形成的細(xì)胞和分子機(jī)制


幼年斑馬魚大腦三維血管網(wǎng)絡(luò)的共聚焦顯微成像圖片（中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心供圖）
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在大腦發(fā)育過(guò)程中，血管的路徑選擇對(duì)腦血管三維網(wǎng)絡(luò)的形成至關(guān)重要。是什么因素決定了腦血管生長(zhǎng)的路徑選擇？我們的腦血管是怎樣生長(zhǎng)的？我國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)成果讓我們對(duì)這兩個(gè)問(wèn)題有了新的認(rèn)識(shí)。
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中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室杜久林團(tuán)隊(duì)以斑馬魚為模型，發(fā)現(xiàn)了大腦血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞分支上機(jī)械敏感通道Piezo1介導(dǎo)的鈣離子活動(dòng)的頻率高低導(dǎo)致頂端細(xì)胞分支的收縮或伸長(zhǎng)的命運(yùn)，從而決定血管生長(zhǎng)的路徑選擇和腦血管網(wǎng)絡(luò)的形成模式。相關(guān)研究成果8月21日在線發(fā)表于《神經(jīng)元》。
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血管發(fā)育主要通過(guò)血管新生的方式，持續(xù)地從已存在的血管上生長(zhǎng)出新的血管分支，從而形成一個(gè)復(fù)雜但有序的三維血管網(wǎng)絡(luò)。
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血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞位于血管生長(zhǎng)錐的前端，不斷地從其尖端處伸出多個(gè)動(dòng)態(tài)變化的亞細(xì)胞分支及濃密的絲狀“偽足”，探索周圍的組織微環(huán)境，并引領(lǐng)血管生長(zhǎng)錐向其靶標(biāo)血管生長(zhǎng)，這個(gè)過(guò)程是“血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞的路徑選擇”。
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“這個(gè)路徑選擇非常重要”，杜久林形象地把頂端細(xì)胞比喻為血管生長(zhǎng)的“火車頭”。他說(shuō)：“火車頭”決定了所在血管的生長(zhǎng)路徑，也是決定各器官組織中（包括大腦）三維血管網(wǎng)絡(luò)模式的關(guān)鍵?！?br> ?
為了進(jìn)一步了解探索血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞路徑選擇的細(xì)胞分子機(jī)制，杜久林團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)在體長(zhǎng)時(shí)程成像實(shí)時(shí)觀察幼年斑馬魚腦部?jī)?nèi)皮頂端細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞形態(tài)和鈣離子的動(dòng)態(tài)變化，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮頂端細(xì)胞不斷地伸出動(dòng)態(tài)性很強(qiáng)的亞細(xì)胞分支，“縮回”的亞細(xì)胞分支被淘汰，直至完全消失；而“伸長(zhǎng)”的亞細(xì)胞分支被穩(wěn)定下來(lái)，進(jìn)而決定了內(nèi)皮頂端細(xì)胞的生長(zhǎng)方向。
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研究人員還發(fā)現(xiàn)，腦血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞的分支上呈現(xiàn)不同頻率的局部自發(fā)鈣離子活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高、低頻鈣離子活動(dòng)分別決定了頂端細(xì)胞分支收縮和伸長(zhǎng)的命運(yùn)。其中，“高頻”鈣離子活動(dòng)與頂端細(xì)胞分支的“收縮”密切相關(guān)，而“低頻”鈣離子活動(dòng)則與頂端細(xì)胞分支的“伸長(zhǎng)”相關(guān)。
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通過(guò)對(duì)局部鈣離子活動(dòng)的來(lái)源進(jìn)行探究，研究人員發(fā)現(xiàn)機(jī)械敏感性陽(yáng)離子通道Piezo1介導(dǎo)了頂端細(xì)胞局部鈣離子活動(dòng)的產(chǎn)生和相應(yīng)分支的生長(zhǎng)命運(yùn); 敲除 piezo1可導(dǎo)致斑馬魚大腦血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞分支上鈣離子活動(dòng)的減少、頂端細(xì)胞路徑選擇缺陷和大腦三維血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育異常。研究發(fā)現(xiàn)，鈣激活的蛋白水解酶 Calpain和一氧化氮合成酶(NOS)信號(hào)通路分別介導(dǎo)了Piezo1-鈣離子活動(dòng)誘發(fā)的頂端細(xì)胞分支的收縮或伸長(zhǎng)的命運(yùn)。
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此項(xiàng)研究首次闡明了大腦三維血管發(fā)育過(guò)程中機(jī)械敏感通道Piezo1及其下游的鈣離子活動(dòng)對(duì)內(nèi)皮頂端細(xì)胞的路徑選擇的重要作用。
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“8年前，我們團(tuán)隊(duì)曾發(fā)現(xiàn)大腦血管三維網(wǎng)絡(luò)形成后，局部腦血管中血流的降低和變異引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致所在血管消失，進(jìn)而簡(jiǎn)化了飛速增長(zhǎng)的腦血管三維網(wǎng)絡(luò)，提高了腦血流效率?！?杜久林表示，“前期的積累結(jié)合這項(xiàng)成果，我們能從血管生長(zhǎng)和修剪的‘陰-陽(yáng)’兩個(gè)側(cè)面系統(tǒng)揭示大腦血管三維網(wǎng)絡(luò)的形成機(jī)制?！?br> ?
“理論上可以通過(guò)人為調(diào)節(jié)頂端細(xì)胞分支的鈣離子活動(dòng)來(lái)調(diào)控血管生長(zhǎng)的方向，或許能為血管損傷疾病治療中控制血管修復(fù)提供思路，當(dāng)然理論離應(yīng)用任重道遠(yuǎn)。” 杜久林說(shuō)。
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