病毒科普：警惕ADE效應(yīng)，保命要緊！

隨著新冠肺炎繼續(xù)在全球蔓延，人們對其疫苗的研發(fā)也在持續(xù)關(guān)注。但近期，有專業(yè)人士提出要警惕ADE效應(yīng)，那什么是ADE效應(yīng)呢？



ADE的全稱是：Antibody-dependent Enhancement，即抗體依賴增強，簡單的解釋就是病毒在感染宿主細胞時，由于某些原因?qū)е孪嚓P(guān)抗體增強其感染能力的現(xiàn)象。


在解釋什么上面這段話到底在說什么之前，我們先來介紹一點背景知識（真的只有很少的背景知識 ）。



（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
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一、背景知識


1. 抗原（Antigen）


首先我們了解下什么是抗原?？乖侵覆≡w上任何可以被免疫細胞特異性識別的分子或分子的一部分。也就是說，抗原是病原體上任意分子或分子的一部分，但這里有個限制條件就是這些任意的分子中能被免疫細胞特異性識別的那些。大部分的抗原都來自于病原體的表面分子或者這些分子的一部分。這里也很好理解，本來就在表面的分子具有更大的概率會被免疫細胞特異性識別。


2. 抗體（Antibody）


抗體分子是一個Y型結(jié)構(gòu)，如圖1。Y字型兩臂頂端是這個抗體分子主要識別結(jié)合抗原的位點。這一部分被稱為Fab（Fragment antigen binding），原意就是結(jié)合抗原的片段。Y字型主干被稱為Fc（Fragment crystallizable），這一片段不含有能結(jié)合抗原的部分，它的命名是因為最初在實驗中觀察到這部分很容易產(chǎn)生結(jié)晶，所以就將它命名成了可結(jié)晶的片段。將Y兩臂端與主干連接在起來的是具有柔性的片段，被稱為鉸鏈區(qū)。Fc和鉸鏈區(qū)在不同的抗體中也存在著差異。然而，針對同種之內(nèi)各病原體的特異性抗體，這些抗體的結(jié)構(gòu)大體上是相似的。
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圖1 抗體結(jié)構(gòu)示意圖


3. 補體（Complement）


補體系統(tǒng)是由多種不同的蛋白組成，主要由肝臟產(chǎn)生。在病原體或抗體與病原體結(jié)合的復(fù)合物存在時，補體系統(tǒng)會被激活。特定的補體蛋白相互作用，形成幾種不同的補體激活途徑，所有這些途徑的最終結(jié)果都是殺死病原體，并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，幫助抗感染。


補體激活的途徑有三種。最早發(fā)現(xiàn)的是由抗體作為介質(zhì)觸發(fā)的激活途徑，被稱為經(jīng)典激活途徑；其次被發(fā)現(xiàn)的被稱為替代途徑，即僅有病原體的存在就能將補體系統(tǒng)激活；第三種是凝集素途徑，通過凝集素型蛋白識別并與病原體表面分子結(jié)合從而激活補體系統(tǒng)。


4. 抗體作用機制


抗體是宿主用來抵御病原體感染的主要防御手段。目前已知的作用機制有以下三種（圖2）：


a. 中和作用（Neutralization）：病原體進入宿主細胞前，需要與細胞表面的特定分子結(jié)合。而與病原體結(jié)合的抗體可以防止這種情況的發(fā)生；


b. 調(diào)理作用（Opsonization）：抗體在病原體的表面聚集，并促進吞噬細胞的吞噬作用。其主要機制是吞噬細胞通過其表面的Fc受體識別與病原體結(jié)合的抗體進行吞噬；


c. 激活補體（Complement activation）：覆蓋在病原體表面上的抗體可以激活補體系統(tǒng)。與病原體結(jié)合的補體通過與細胞上的補體受體結(jié)合，促使病原體消亡。部分補體可以招募吞噬細胞到感染部位，有些補體的末端成分可以在病原體表面打孔，形成孔隙直接將其裂解。
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圖2 抗體三種作用機制


好了，到這里枯燥的背景知識就結(jié)束了，不知道你已經(jīng)理解多少了呢？全理解了當然是最好的，如果一點也沒理解的話，那么對于下面將要探討的內(nèi)容你只需要記住下面這段話就好了。


抗原是來自病原體的；抗體可以識別并結(jié)合抗原，然后通過各種機制阻止病原體侵染宿主細胞；補體系統(tǒng)可以幫助抗擊病原體。


二、ADE效應(yīng)


研究人員最早在登革熱患者中觀察到ADE效應(yīng)這一現(xiàn)象。登革熱是由登革病毒（Dengue viruses）引起的急性傳染病，其傳播媒介是蚊子（我國登革熱的傳播媒介是白紋伊蚊和埃及伊蚊，俗稱“花蚊子”）。


登革病毒有四種血清型（種以下的分類），在本例中類似于同一個人換了4件不同的衣服，然后抗體是通過這些衣服來識別的，但是這4件衣服之間又具有一定程度的相似性。


當一部分患者在接受治療后，其相關(guān)癥狀得到了改善并痊愈后。其中部分不幸的人會被另一種血清型的登革病毒再次感染，而這次的感染后不論是發(fā)病率，還是病癥都會在短時間內(nèi)急劇升高加重。這種現(xiàn)象被確認是由于第一次感染后患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對這種血清型的抗體；然而這個抗體并不能很好的制止另一種血清型的病毒毒株。更糟糕的是，這個抗體會幫助新血清型毒株侵入宿主細胞，從而讓病毒在更快的速度下完成繁殖-入侵-再繁殖這一過程，加重了病癥程度。


科研人員解析了下面三個產(chǎn)生ADE效應(yīng)作用機理。


1. ADE效應(yīng)最初的闡釋——Fc介導(dǎo)的ADE效應(yīng)


Fc我們在背景知識里已經(jīng)了解到了，它就是抗體的主干，我們也知道這塊結(jié)構(gòu)是不參與病毒結(jié)合的。這里Fc起到了關(guān)鍵作用，其中的機理是這樣的：抗體和病毒結(jié)合上，但是抗體并沒有將病毒完全中和，這樣導(dǎo)致病毒還是處于具有感染侵入宿主細胞能力的狀態(tài)，導(dǎo)致這種結(jié)果的原因是這里結(jié)合病原體的抗體其實不是特異性的，如登革病毒中4種血清型都對應(yīng)著各自特異性的抗體，都是對各自的血清型能進行有效完全中和，對于其他血清型就無法完全中和。


這時候能識別Fc的免疫細胞（表面有Fc受體，可以與Fc結(jié)合）來主動去結(jié)合這些他們認為沒有毒力的抗體——病毒復(fù)合物，準備對病毒進行最后一步的清理。這時候一直在“裝死”的病毒發(fā)動了它的攻擊，在借助了Fc結(jié)合在免疫細胞上后，病毒離這些原來要消滅病毒的殺手們更近了，于是通過各自的手段侵入這些免疫細胞，在它們體內(nèi)進行大量同類病毒的繁殖，從而加速了感染的進程。然而一般擁有Fc受體的細胞都是來源于骨髓細胞系的免疫細胞 。代表病毒：登革病毒。


2. 補體介導(dǎo)的ADE效應(yīng)


我們知道補體系統(tǒng)中有幾種完全不同的補體激活途徑，但不論是哪種激活途徑，這都不重要。這里最重要的是補體系統(tǒng)被激活了。補體在未被激活之前就是游離在血液中的蛋白質(zhì)，本質(zhì)上安分守己的老實人。在被激活之后也是社會的一塊磚，哪里需要哪里搬。但是這塊磚有時候會被別有用心的病毒們盯上給利用了，宿主細胞中廣泛存在著表面具有補體受體的細胞，也就是能和補體結(jié)合的細胞其實要遠比能結(jié)合Fc的細胞多。這一事實暗示能利用補體介導(dǎo)的ADE效應(yīng)的病毒的威脅要更大，其威脅更難消除。


和Fc介導(dǎo)的ADE效應(yīng)類似，這里主要是補體和病毒（或病毒-抗體復(fù)合體）結(jié)合了。但是這個補體，或者這里補體所結(jié)合的抗體其實不是特異性的針對這個病毒的，沒有做到完全抹去病毒毒力。但是這時候宿主體內(nèi)卻有很多不同細胞系的細胞可以和這種補體-病毒（或補體-抗體-病毒）復(fù)合物中的補體相結(jié)合，讓病毒有了更多的可乘之機。導(dǎo)致了病情的急劇發(fā)展。代表病毒：West Nile virus，HIV-1和Ebola virus。


3. 一個新的機理——可產(chǎn)生ADE效應(yīng)


構(gòu)像變異：在最新的體外實驗研究中，科研人員們揭示了一種全新的產(chǎn)生ADE效應(yīng)的機理。首先研究人員們設(shè)計了一種全新的抗體，這個抗體可以結(jié)合在冠狀病毒的S蛋白上，并且可以完全中和。但是這里完全中和病毒的抗體對冠狀病毒的S蛋白構(gòu)像產(chǎn)生了影響，使S蛋白構(gòu)像發(fā)生了變異，擁有了即使已經(jīng)被抗體結(jié)合上去了，但S蛋白還是能結(jié)合到宿主細胞上的能力。使得擁有Fc受體的免疫細胞在這種情況下更容易被感染，這導(dǎo)致了類似Fc介導(dǎo)的ADE效應(yīng)，說類似是因為之前不論是Fc介導(dǎo)的還是補體系統(tǒng)介導(dǎo)的ADE效應(yīng)都是二次感染不同毒株的病毒時才會出現(xiàn)的現(xiàn)象。


然而這一體外實驗結(jié)果直接向我們展示了另一種全新的機制：即使是在初次感染的時候，不適當?shù)目贵w也會直接導(dǎo)致ADE效應(yīng)的產(chǎn)生。令我們欣慰的是該研究團隊只是在體外實驗中發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。但是即使在體內(nèi)實驗中目前還沒發(fā)現(xiàn)這種機制的ADE效應(yīng)，我們還是應(yīng)該謹慎小心為上，特別是在應(yīng)用抗體進行治療的時候要警惕ADE效應(yīng)的產(chǎn)生。代表病毒：嚴重急性呼吸道綜合癥冠狀病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒。


已知有ADE效應(yīng)的相關(guān)病毒：登革病毒（Dengue viruses），西尼羅河病毒（West Nile virus），人類免疫缺陷病毒（HIV-1），埃博拉病毒（Ebola virus），羅斯河病毒（Ross River virus）。


在體外試驗中顯現(xiàn)出ADE效應(yīng)的嚴重急性呼吸道綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV)，中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）。


ADE效應(yīng)對人類健康最大的威脅是把我們用來保護自己的盾變成了刺殺自己的矛。以己之盾，化矛攻之。這盾就是疫苗。所以我們看到了疫苗研發(fā)周期長，而且一步一步的精確設(shè)計規(guī)劃，就是因為疫苗的研發(fā)不能操之過急，實驗中任何一次沒有照顧周全的操作，都可能對結(jié)果產(chǎn)生嚴重影響。


ADE效應(yīng)也正是我們需要隨時檢測新冠病毒亞型出現(xiàn)的原因之一，因為絕大部分ADE效應(yīng)的產(chǎn)生，往往是由多種不同血清型的病毒在兩次感染同一個患者之后出現(xiàn)的，我們現(xiàn)在還沒有確鑿的實驗證據(jù)或臨床證據(jù)表明不同血清型的新冠病毒會產(chǎn)生ADE效應(yīng)，同時我們也不能證明一定不會產(chǎn)生ADE效應(yīng)。所以，我們還得好好的保護好自己，不管是感染過新冠病毒還是從未感染過。我們已經(jīng)知道的是新冠病毒有5種亞型，但是我們不知道同一個人會不會二次感染并產(chǎn)生ADE效應(yīng)，所以小心為上，保命要緊！


一個抗體的自述：我以為我是個好人，有時我在做壞事，但我確實是個好人。給我個機會，以前我沒的選，我只是想幫你。以后再遇見那個人，我還是無法保護你，我沒的選。


一個補體的自述：俺也一樣！（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）


來源：中國科學院微生物研究所




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