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近幾十年來，科學(xué)家們已逐漸認(rèn)識到，腸道和大腦間有著強大的相互影響。例如，某些類型的腸道潰瘍與帕金森患者的癥狀惡化有關(guān)。臨床醫(yī)生也早已知道，胃腸道疾病在注意缺陷多動障礙（ADHD）和孤獨癥譜系障礙（ASD）等神經(jīng)發(fā)育障礙的患者中更為常見。

美國紐約大學(xué)朗格尼健康中心（New York University’s Langone Health）的兒科胃腸病學(xué)家卡拉·馬戈利斯（Kara Margolis）說，“不僅大腦對腸道有影響，腸道同樣也可以深刻地影響大腦。”然而，這兩個在解剖學(xué)上獨立的器官究竟如何彼此影響，尚不清楚。

在今年11月初發(fā)表在PLOS Biology上的一篇論文中，研究人員發(fā)現(xiàn)，和腸道定植了微生物群的斑馬魚相比，那些缺少腸道微生物群的斑馬魚的社交能力要弱得多，而且它們的大腦結(jié)構(gòu)也反映了這種差異。另一篇今年9月下旬發(fā)表在BMC Genomics的相關(guān)文章也描述了受腸道菌群影響的神經(jīng)元分子特征。

美國俄勒岡大學(xué)（University of Oregon）的分子生物學(xué)家菲利普·沃什伯恩（Philip Washbourne）是這項新研究的主要研究人員之一，過去二十年來，他一直致力于研究與孤獨癥和社會行為發(fā)展相關(guān)的基因。他和他的實驗室團(tuán)隊當(dāng)時正在尋找一種新的模式生物，要求既要能表現(xiàn)出社會行為，繁殖起來又要比首選實驗對象——小鼠——更快、更容易?！拔覀兡茉隰~身上做這項研究嗎？”他回憶道，然后說，“我們對魚量化試試，看看能否用某種參數(shù)衡量魚的友好程度?！?/p>

無菌魚的故事

斑馬魚早已被廣泛用于遺傳學(xué)研究，它們繁殖迅速，且天然就是群居生物，兩周大后的斑馬魚會開始以4至12只為一組的魚群形式游來游去。直到成年之前，斑馬魚都是透明的，因此研究人員不必解剖就能觀察它們的內(nèi)部發(fā)育情況，而這在哺乳動物模型（如小鼠）中是完全不可能的。

研究團(tuán)隊用于實驗的胚胎來自缺乏腸道微生物群的“無菌”斑馬魚，這些小魚孵化后，研究人員立即給其中一部分魚接種了健康的腸道細(xì)菌混合物。剩下的魚則在一周后才接種，因此這部分魚在發(fā)育早期處于“無菌”階段。

一出生就接種菌群的斑馬魚在大約15天大時如期開始聚群，而那些以無菌狀態(tài)開始發(fā)育的斑馬魚“令人震驚地沒有成群”，這項研究的作者之一，俄勒岡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家朱迪思·艾森（Judith Eisen）說道。即便這些魚后續(xù)也接種了腸道微生物，它們還是無法達(dá)到和同齡魚同樣程度的社會性。

艾森、沃什伯恩和團(tuán)隊成員研究這些魚的大腦，發(fā)現(xiàn)兩組魚的大腦結(jié)構(gòu)間有明顯差異。那些生命的第一周處于“無菌”狀態(tài)的斑馬魚的一簇前腦神經(jīng)元間顯示出了更多相互連接，而這些神經(jīng)元會影響魚的社會行為。同時，這簇細(xì)胞中的小膠質(zhì)細(xì)胞也明顯減少。小膠質(zhì)細(xì)胞是一種神經(jīng)免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)清理大腦中的垃圾。艾森說，“這些是神經(jīng)系統(tǒng)的重大改變?！?/p>

線條顯示的是斑馬魚在特殊實驗缸中游動的路徑。在正常微生物組條件下長大的魚（上圖）更多時間待在缸中透明隔板附近，以便靠近隔板另一側(cè)的魚。而在“無菌”條件下成長的魚（下圖）則不善交際，游動更隨意。（圖片來源：原論文）

該研究團(tuán)隊猜測，健康的腸道微生物會以某種方式促進(jìn)斑馬魚大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的蓬勃發(fā)展。之后，在發(fā)育的特定關(guān)鍵時期，這些小膠質(zhì)細(xì)胞就像園藝工人一樣，修剪神經(jīng)元上瘋狂分支的“手臂”。如果沒有小膠質(zhì)細(xì)胞修剪這些分枝，魚大腦中的社會神經(jīng)元就會變得糾纏不清、過度生長，就像無人打理的灌木叢那樣。 腸道微生物如何向發(fā)育中的大腦發(fā)送信號以產(chǎn)生這些影響尚不清楚。細(xì)菌能釋放大量各種各樣的化學(xué)物質(zhì)，而理論上任何足夠小的化合物都可以穿過血腦屏障。不過，也可能是免疫細(xì)胞在腸道和大腦之間游走的同時攜帶了信號分子，又或是某些信號沿著迷走神經(jīng)由腸道向大腦傳播。

其他群居動物的腸道微生物

同樣的機制也可能在包括人類在內(nèi)的其他脊椎動物中發(fā)揮作用。社群是動物世界中一種共同的生存策略?！斑@是一種在演化過程中被保留下來的行為，”美國加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）的生物學(xué)家利維婭·赫克·莫賴斯（Livia Hecke Morais）這樣說道。

今年11月發(fā)表在《微生物學(xué)前沿》上的一篇文章中，研究人員采集了波多黎各海岸附近圣地亞哥島上一個恒河猴群體的糞便樣本，并用互相梳毛的時長和伙伴個數(shù)作為社交能力的評估指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)一些對宿主免疫有益的細(xì)菌（如糞桿菌屬、普氏菌屬）在社交能力更強的恒河猴糞便中更多，而典型的致病菌屬——鏈球菌在不善交際的恒河猴糞便中更為豐富。同時，一些在人類孤獨癥患者中減少的腸道細(xì)菌屬在不善交際的獼猴中也更少。

不過，究竟是社交能力影響了獼猴的腸道微生物群，還是腸道微生物群反過來影響了社交能力，又或是二者相互影響，在這篇文章中并未闡明。但沃什伯恩和艾森之前在小鼠身上發(fā)現(xiàn)的與斑馬魚中幾乎同樣的社交神經(jīng)元，或許意味著斑馬魚腸道菌群對社交能力的影響也可能以同樣方式發(fā)生在哺乳動物中。沃什伯恩說，“如果你能在魚和小鼠中找到相同類型的細(xì)胞，那么你也很可能會在人身上找到同樣的細(xì)胞類型?！?/p>

斑馬魚約兩周大時通常會以魚群方式開始社交（圖片來源：Lynn Ketchum/美國俄勒岡大學(xué)）

然而，莫賴斯警告說，無論是斑馬魚或是小鼠，都無法完美地類比到人類身上。她說，魚和小鼠的神經(jīng)通路有點兒不同，并且這些物種都有各自不同的腸道微生物群，可能會釋放不同的化學(xué)信號。 盡管如此，該原則可能廣泛適用于不同的生物群體。艾森說，不同微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)仍有可能影響斑馬魚、小鼠、人或其他動物大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。不過她也同意，將不同物種直接混為一談是件很危險的事，模式生物“和人并不完全相同”。

腸道微生物群的多樣性

未來，艾森、沃什伯恩和他們的研究團(tuán)隊希望能查明斑馬魚的腸道微生物究竟是怎樣向大腦傳遞信號的。他們還想確定神經(jīng)發(fā)育的敏感期有多長，以了解早期對腸道的干預(yù)是否能使大腦發(fā)育重回正軌。最終，他們希望這項研究能夠使人們更深入地了解神經(jīng)發(fā)育障礙是如何在人群中產(chǎn)生的，盡管這也許會很困難。

“問題在于這個猜想必須在人體中測試，” 馬戈利斯說，“但這實行起來頗具挑戰(zhàn)性?！痹O(shè)計一項對人類嬰兒進(jìn)行腸道干預(yù)的臨床試驗會很困難，因為孤獨癥譜系障礙等疾病通常要到患兒7歲或更大年齡才被診斷出來，這很可能是在干預(yù)幼兒并產(chǎn)生相應(yīng)影響的關(guān)鍵窗口期關(guān)閉很久之后。

不過，一項于2017年在18名7至16歲的孤獨癥譜系障礙患兒中進(jìn)行的臨床試驗表明，經(jīng)過持續(xù)10周的微生物群轉(zhuǎn)移療法，通過口服或直腸給予一定劑量的標(biāo)準(zhǔn)化人類腸道微生物群，這些患兒的孤獨癥譜系障礙相關(guān)行為有了顯著改善，并且在結(jié)束治療的8周內(nèi)未出現(xiàn)病情逆轉(zhuǎn)。這或許提示這一干預(yù)的窗口期比人們預(yù)想的要長。

這項臨床試驗使用的標(biāo)準(zhǔn)化人類腸道微生物群由健康個體的糞便作為起始材料進(jìn)行制備，但哪怕是同一物種，不同個體的微生物群也會有顯著差別。兩個在各方面看上去都完全一樣的人，其腸道微生物群方面的差異也可能在70%以上。僅觀察個體的微生物群也并不足以作為診斷神經(jīng)發(fā)育障礙的依據(jù)，馬戈利斯說，“并不存在一個微生物群是孤獨癥微生物群?！?對沃什伯恩來說，如果人類確實存在這樣一個對腸道微生物敏感的發(fā)育時期，那么對其進(jìn)行干預(yù)也幾乎是不可能的，他說，“我并不認(rèn)為我們離所謂的靈丹妙藥更近了一步?！辈贿^，哪怕只是能以某種微小的方式描述腸道對大腦影響，也有助于解開這極其復(fù)雜的人類之謎。他說，就目前而言，這已經(jīng)足夠了。

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