越來越多的證據(jù)表明，新冠病毒會通過多種機制引起“腦霧”等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　撰文 |?Michael Marshall

　　來源 | Nature Portfolio

　　COVID-19損害大腦的機制越來越清晰了。新的證據(jù)表明，新冠病毒（SARS-CoV-2）攻擊大腦的途徑可能不只一種：它可以直接攻擊特定腦細胞，可以減少腦組織供血，也可以誘導會損害腦細胞的免疫分子的產生。

　　感染新冠病毒會對大腦產生影響，出現(xiàn)記憶喪失和卒中等癥狀。耶魯大學的神經(jīng)學家Serena Spudich認為關鍵點在于：“我們能對這些異常癥狀進行早期干預，避免它們發(fā)展成長期問題嗎？”

　　在一項研究[1]統(tǒng)計的COVID-19住院患者中，80%的人出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。面對如此高的發(fā)病率，研究人員希望不斷增加的證據(jù)能為更好的治療方法指明方向。

　　侵入大腦

　　新冠病毒可以引起非常嚴重的后果：6月發(fā)布的一篇預印本論文[2]比較了患者感染COVID-19前后的大腦圖像，發(fā)現(xiàn)大腦皮質多個區(qū)域的灰質變少了。

　　疫情初期，研究人員曾猜測新冠病毒可能會以某種方式進入大腦并感染神經(jīng)元這種負責傳遞和處理信息的細胞，從而造成傷害。但之后的研究[3]發(fā)現(xiàn)，新冠病毒其實很難突破血腦屏障——大腦的防御系統(tǒng)，也不一定會以明顯的方式損害神經(jīng)元。

　　專家認為，新冠病毒進入大腦的一種可能方式是通過與大腦相鄰的嗅粘膜（鼻腔內表面）。新冠病毒經(jīng)常在鼻腔中被發(fā)現(xiàn)——這也是使用鼻拭子檢測COVID-19的原因之一。

　　即便如此，“大腦中并沒有發(fā)現(xiàn)很多病毒”，Spudich說。她參與撰寫的一篇綜述探討了這方面的尸檢結果等證據(jù)，于4月[4]在線發(fā)表。但這不意味著新冠病毒完全不會感染腦細胞。

　　新的研究顯示，新冠病毒可以感染大腦中大量存在、功能豐富的星形膠質細胞。加州大學舊金山分校的神經(jīng)學家Arnold Kriegstein說：“星形膠質細胞在支持腦功能方面的作用很大”，包括為神經(jīng)元的正常工作提供營養(yǎng)。

　　Kriegstein和同事在1月發(fā)布的一篇預印本論文[5]中報道，新冠病毒會優(yōu)先感染星形膠質細胞而不是其他腦細胞。研究團隊將大腦類器官（實驗室中從干細胞生長而來的微型類腦結構）暴露在新冠病毒中，發(fā)現(xiàn)新冠病毒幾乎只感染星形膠質細胞這一種細胞。

　　為證實這些實驗室研究，巴西坎皮納斯大學蛋白質組學主任Daniel Martins-de-Souza參與的一個研究組在2月發(fā)布的一篇預印本論文[6]中報告，他們分析了26名COVID-19死者的大腦標本，在腦細胞確實被新冠病毒感染的5例標本中，66%的受感染細胞為星形膠質細胞。

　　Kriegstein認為，星形膠質細胞受到感染可以解釋一些與COVID-19相關的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是疲勞、抑郁和“腦霧”（brain fog），腦霧包括意識錯亂和健忘等癥狀。“這些癥狀或許不能反映神經(jīng)元受到了損傷，但可以反映出某些功能障礙。這可能與星形膠質細胞的脆弱性是一致的?！?/span>

　　即使星形膠質細胞沒有被新冠病毒感染，它們也會受到影響。6月21日發(fā)表的一項研究[7]比較了8名COVID-19死者的大腦和14例對照組的大腦。研究人員在感染者的大腦中并沒有發(fā)現(xiàn)新冠病毒的蹤跡，但他們發(fā)現(xiàn)，一些星形膠質細胞的基因表達受到了影響，這些細胞不能正常工作。

　　路易斯安那州立大學什里夫波特分校的生理學家Ricardo Costa的小組正在研究新冠病毒對腦細胞的影響，他說，鑒于以上研究結果，研究人員想知道，需要多少腦細胞被感染或受損才會引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　遺憾的是，Kriegstein認為這可能沒有一個簡單的答案。他指出，同樣是受損，但某些腦區(qū)的細胞（包括神經(jīng)元）可能會比其他細胞造成更多的功能障礙。

　　供血受阻

　　越來越多的證據(jù)表明，新冠病毒還可以通過減少腦部供血影響大腦，這種情況下，新冠病毒會破壞神經(jīng)元的功能并最終殺死它們。

　　周細胞存在于全身名為毛細血管的小血管中——大腦中也有。2月的一篇預印本論文發(fā)現(xiàn)，新冠病毒可以感染大腦類器官中的周細胞樣細胞[8]。

　　今年4月，倫敦大學學院的神經(jīng)科學家David Attwell和同事發(fā)布了一篇預印本論文，報道了新冠病毒影響周細胞行為的證據(jù)[9]。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在倉鼠的大腦切片中，新冠病毒會抑制周細胞受體的功能，導致組織內毛細血管收縮?！笆聦嵶C明，這會造成很大的影響?！盇ttwell說。

　　Spudich認為這是一項“很酷”的研究，“這可能誘發(fā)了我們在這些小血管卒中看到的一些永久性損傷?！?/span>

　　Attwell認為，治療血管收縮性高血壓的藥物或許對部分COVID-19病例有用。目前有兩項臨床試驗正在研究降壓藥氯沙坦對COVID-19的治療效果。

　　免疫功能障礙

　　不斷積累的證據(jù)還顯示，一些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和損傷是機體自身免疫系統(tǒng)遇到新冠病毒后過度反應，甚至是失去功能的結果。

　　德國神經(jīng)退行性疾病中心的神經(jīng)免疫學家Harald Prüss說，過去15年的研究逐漸發(fā)現(xiàn)，一些人的免疫系統(tǒng)會在感染后無意制造出攻擊自體組織的“自身抗體”（autoantibody）。這會引起長期疾病，如視神經(jīng)脊髓炎會讓人出現(xiàn)視力喪失、四肢無力等癥狀。Prüss在5月發(fā)表的一篇綜述文章[10]中總結了自身抗體可以穿過血腦屏障的證據(jù)，以及它們如何導致從記憶障礙到精神病等各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

　　這種機制也可能出現(xiàn)在COVID-19中。去年發(fā)表的一項研究中[11]，Prüss和同事從人體分離出了新冠病毒抗體，發(fā)現(xiàn)其中一種抗體能夠保護倉鼠免受感染和肺部損傷。該研究的目的是發(fā)現(xiàn)新的療法。但研究團隊發(fā)現(xiàn)，一些抗體可以與腦組織結合，說明它們可能會損傷腦組織?！拔覀兡壳罢趪L試在臨床和實驗上證明這一點。”Prüss說。

　　去年12月在線發(fā)表的另一項研究中，Prüss參與的一個小組分析了11名COVID-19重癥患者的血液和腦脊液，這些病人均出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[12]。這些人的體內都產生了能與神經(jīng)元結合的自身抗體。Prüss說，有證據(jù)表明，給患者靜脈注射另一種抗體——免疫球蛋白——以抑制自身抗體的有害作用“非常成功”。

　　星形膠質細胞、周細胞和自身抗體這三種機制并不是相互排斥的，而且也不排除還有其他機制：COVID-19感染者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能是多重因素導致的。Prüss說，一個關鍵問題是，每種機制引起的病例各占了多少，“這將直接決定治療方法”。

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