晝夜節(jié)律是一種內源性的計時系統(tǒng)（生物鐘），幾乎所有的動物都遵循與日出日落有關的晝夜節(jié)律。這些受自然光影響的節(jié)律，控制著機體一系列生物過程，包括激素分泌、代謝循環(huán)和對病原體的免疫保護，也誘導了我們充滿節(jié)律的自然行為，如吃飯和睡覺。一旦逆其道而行之，身體就會變得脆弱。

　　此前，發(fā)表在《PLOS Computational Biology》上的一項研究闡明了不規(guī)律的作息時間與免疫系統(tǒng)受損有關，進而影響了身體抵抗感染的能力。

　　近日，發(fā)表在?Cell?上的一項新研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心（UTSW）的研究團隊同樣告訴我們，免疫系統(tǒng)并不是“時刻準備著”，它也被晝夜節(jié)律所調控。

　　該研究表明，身體抵抗感染的能力會在一天中起起落落，在應該睡覺的時間最弱。所以說，你要熬夜，你要吃夜宵，但你的免疫系統(tǒng)不會陪著你一起，而在這種情況下，你更容易受到感染。

　　生物鐘是一個轉錄因子網(wǎng)絡，幾乎存在于所有的組織中，并通過來自大腦核心時鐘的神經元和激素信號與環(huán)境光的周期同步，在一個約24小時的周期內驅動有節(jié)律的基因表達，從而預測和應對環(huán)境的變化。

　　已知熬夜或慢性睡眠中斷與人免疫力減弱有關。例如，與白天工作的人相比，上夜班的人對細菌和病毒感染的易感性更高。然而，對這一問題的致病機制還未被闡明。

　　在哺乳動物中，進食行為會使自己暴露于與食物和環(huán)境相關的微生物中。為了防止感染，腸上皮細胞會產生先天免疫效應因子，包括分泌大量的抗菌蛋白（AMP），但產生AMP的代價是昂貴的，因為需要耗費掉大量能量。這也就意味著，腸道先天免疫存在高峰和低谷。

　　研究人員推測腸道內的抗菌免疫力同樣會遵循晝夜節(jié)律變化。為此，他們研究了在小鼠腸道中產生的對抗食源性疾病的天然抗菌蛋白的表達節(jié)律。

　　他們通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)腸道菌群和生物鐘協(xié)同產生了腸道先天免疫的晝夜節(jié)律。具體而言，小鼠的進食行為促進了腸道分段絲狀菌（SFB）節(jié)律性地附著于腸上皮，并驅動上皮細胞信號傳導和轉錄激活因子3（STAT3）的表達和激活振蕩，從而產生了一種被稱為再生胰島衍生蛋白3γ（REG3G）的抗菌分子在夜間的含量更高（此時為夜行性動物的活躍狀態(tài)）；而在白天睡眠時含量較少。但在無菌小鼠體內，無論白天還是晚上，REG3G基本上都不存在。

　　分段絲狀細菌（SFB）通常存在于嚙齒動物、非人靈長類動物以及人體腸道內。具有附著于腸道內壁并改變其宿主基因活性的獨特能力。

　　通過進一步的實驗表明，這些細菌在動物進食期間附著在其腸內壁上，也許是為了攝取營養(yǎng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，當它們附著時，REG3G在腸道中的產量急劇上升。

　　晝夜節(jié)律對小鼠抵抗感染的能力產生了重大影響。當研究人員用細菌感染正常小鼠時，他們發(fā)現(xiàn)，在白天（睡眠時間），這些小鼠的細菌負荷和死亡率更高。然而，對于體內不能產生REG3G的小鼠而言，無論什么時間被感染，其細菌負荷和死亡率都同樣高。

　　研究人員表示，進食行為的改變或許是一個致病因素。如果進一步的研究表明這種現(xiàn)象也發(fā)生在人類身上，那么科學家可以利用這種機制，制定更有效的定時治療干預策略，包括什么時間接種疫苗更有效。

　　研究通訊作者、UTSW免疫學系副教授Lora Hooper說：“這項研究結果讓我在半夜起來準備到冰箱里找些吃的的時候要三思了，因為那正是我腸道防御能力最弱的時候，吃富含細菌的食物可能是危險的?！?/span>

　　論文鏈接：

　　https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.001

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