科學(xué)研究：面對阿爾茨海默病，為何女性更危險(xiǎn)？

索菲（Sophie，化名）告訴我她的記憶力是如何開始衰退的：她出現(xiàn)在辦公室準(zhǔn)備工作，卻忘記了自己原本和客戶有一個(gè)早餐會(huì)；大腦里一片空白，完全想不起鄰居們的名字；她進(jìn)入一個(gè)房間，卻絲毫記不起自己為什么會(huì)在那里。索菲是一名50歲出頭的律師，她已經(jīng)進(jìn)入更年期，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)潮熱和夜間盜汗等現(xiàn)象。但索菲的健忘似乎與這些現(xiàn)象無關(guān)，那她的大腦到底怎么了？
莉薩·莫斯科尼（Lisa Mosconi）是韋爾康奈爾婦女大腦倡議組織（Weill Cornell Women's Brain Initiative）的主任以及威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病預(yù)防中心副主任，她可能知道這是怎么回事。她已經(jīng)分析了數(shù)千例進(jìn)入更年期的女性患者的正電子發(fā)射斷層掃描（positron-emission tomography，PET）圖像，并且觀察了她們大腦的新陳代謝速率隨時(shí)間的變化。莫斯科尼說：“在絕經(jīng)前，女性大腦的能量很高?！彼蛭艺故玖艘粡埬贻p女性大腦的PET圖像，上面有許多反映高水平葡萄糖代謝的亮紅色和橙色斑點(diǎn)，顯示出大腦的神經(jīng)元活動(dòng)。
當(dāng)女性處于圍絕經(jīng)期（更年期之前的一段過渡時(shí)期）時(shí)，她們大腦中的葡萄糖代謝速率會(huì)減慢10%~15%或更多，掃描結(jié)果也發(fā)生了變化：亮紅色和橙色斑點(diǎn)會(huì)更多地被黃色和綠色斑點(diǎn)取代，這表明大腦攝取的糖分減少，新陳代謝速率降低。莫斯科尼說：“絕經(jīng)后，女性大腦中的葡萄糖代謝速率會(huì)下降20%~30%，有時(shí)會(huì)更多。”
在年輕女性的大腦中，雌激素是主要的新陳代謝調(diào)節(jié)因子，負(fù)責(zé)從葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取到分解產(chǎn)能的全部代謝過程。莫斯科尼的PET結(jié)果證明，更年期（通常在45~55歲之間）女性體內(nèi)雌激素水平的下降，會(huì)導(dǎo)致她們的大腦出現(xiàn)“生物能量危機(jī)”。在這段超過7年的過渡時(shí)期，高達(dá)60%的女性會(huì)出現(xiàn)更年期相關(guān)的認(rèn)知障礙，包括一陣陣的記憶力混亂、注意力分散和健忘。神經(jīng)突觸的形成需要能量，但隨著大腦中雌激素水平和葡萄糖代謝能力的降低，神經(jīng)元之間新的神經(jīng)突觸的形成速度會(huì)隨之下降。幸運(yùn)的是，這種損傷只是暫時(shí)的。隨著大腦產(chǎn)生補(bǔ)償機(jī)制，并利用其他來源的能量，她們的情況會(huì)好轉(zhuǎn)，認(rèn)知能力也能恢復(fù)。
在美國，阿爾茨海默病是第6大死因。專家指出，由于死亡原因通常根據(jù)直接死因判斷，如患者死于肺炎而不是潛在的癡呆癥，因此阿爾茨海默病導(dǎo)致的死亡率可能被低估了。
2009年的一項(xiàng)研究指出，剛絕經(jīng)的女性的認(rèn)知測試得分和過渡階段之前一樣好，但在數(shù)十年后，其中約1/5的人被診斷為阿爾茨海默病。莫斯科尼等人認(rèn)為，在美國的360萬阿爾茨海默病女性患者中，更年期可能是認(rèn)知能力下降的一個(gè)臨界點(diǎn)。
但在涉及女性特有的患病風(fēng)險(xiǎn)因素、癥狀、預(yù)防和對治療的反應(yīng)時(shí)，仍有太多問題沒有答案。為什么在美國當(dāng)女性到達(dá)65歲時(shí)，就有1/5的可能性患上這種疾病，而同年齡的男性比例卻只為1/9？
更年期假說認(rèn)為女性在更年期時(shí)雌激素水平下降，會(huì)使大腦在將來面對損害時(shí)更加脆弱，這或許可以為上述問題給出答案。如果莫斯科尼等人是對的，包括索菲在內(nèi)，經(jīng)歷這一過渡時(shí)期的女性將能受益于生活方式干預(yù)，以及存在爭議但具有預(yù)防效果的激素療法。
根據(jù)華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)與評估研究所（IHME）的估計(jì)，美國女性患阿爾茨海默病的比例高于男性。從50歲開始一直到95歲，在新診斷的病例中，女性患者越來越多。用疾病導(dǎo)致喪失生活能力或早死的年數(shù)（基于平均壽命）來衡量疾病時(shí)，女性和男性之間的差異同樣在逐漸增加。
失去雌激素
在描述絕經(jīng)女性體內(nèi)雌激素下降、PET圖中主要為綠色斑塊時(shí)，亞利桑那大學(xué)腦科學(xué)創(chuàng)新中心主任羅伯塔·迪亞斯·布林頓（Roberta Diaz Brinton）表示：“大腦進(jìn)入了饑餓模式?！彼忉屨f，在大腦生物供能中，雌激素?fù)碛袕V泛的功能。作為一種信號分子，雌激素在整個(gè)大腦中到處都有受體，它可以調(diào)節(jié)線粒體為神經(jīng)元和神經(jīng)元間連接的形成提供能量。雌激素能激活促使神經(jīng)突觸發(fā)揮功能的酶，還能促進(jìn)葡萄糖從血管轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦、從大腦運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元，以及支持和保護(hù)神經(jīng)元的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
布林頓對老年雌性小鼠的研究顯示，隨著雌激素水平下降和葡萄糖代謝速率減慢，大腦會(huì)使用酮體供能。酮體是由脂肪酸產(chǎn)生的物質(zhì)，在這種情況下，酮體來自白質(zhì)（包括保護(hù)神經(jīng)元的髓鞘）。而這種轉(zhuǎn)變在本質(zhì)上是一種自我蠶食行為，在一定程度上會(huì)出現(xiàn)在女性體內(nèi)。那些更多地依賴酮體為大腦供能的人，可能會(huì)面臨更嚴(yán)重的白質(zhì)退化和更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。
莫斯科尼說，相比于四五十歲女性的大腦，同年齡段男性的大腦并沒有出現(xiàn)明顯的老化，出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊的比例也更低。一種解釋是，睪酮和雌激素一樣，具有保護(hù)神經(jīng)的作用。男性在該年齡段時(shí)，體內(nèi)的睪酮水平不會(huì)像女性的雌激素一樣急劇下降。這種差異可能有助于解釋，為什么男性患阿爾茨海默病的概率較低。
為了進(jìn)一步明確患病風(fēng)險(xiǎn)較高的女性，研究人員已經(jīng)開始研究阿爾茨海默病與暴露在雌激素環(huán)境的時(shí)間的聯(lián)系?？茖W(xué)家用“生育期”（女性第一次月經(jīng)和最后一次月經(jīng)之間的時(shí)間跨度）來衡量雌激素的暴露時(shí)間。一項(xiàng)對凱撒醫(yī)療集團(tuán)（Kaiser Permanente）醫(yī)療保健聯(lián)盟的15 754名女性成員的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，生育期為21~34年的女性患癡呆癥的概率比生育期為39~44年的女性高26%。這一結(jié)果表明，月經(jīng)期開始較晚或結(jié)束較早的女性患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高。
然而，還有很多因素能影響女性的雌激素暴露時(shí)間，但它們對阿爾茨海默病的影響并沒有得到充分的研究。一些研究試圖將女性生育次數(shù)與阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來，但得到的是矛盾的結(jié)果。全世界有超過1億女性服用避孕藥來抑制卵巢激素的分泌，然而令人震驚的是，對于避孕藥對癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的長期影響，我們還知之甚少。
激素療法
索菲在青春期時(shí)就開始服用避孕藥，她從未生育過。她表示，在圍絕經(jīng)期的最后一年，她的記憶力衰退達(dá)到了頂峰。她經(jīng)常會(huì)在一小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷3次以上的潮熱，這一頻率和嚴(yán)重程度與加劇白質(zhì)損失、增加大腦中葡萄糖代謝失調(diào)和晚年患癡呆癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。索菲的醫(yī)生給她開了一種新的藥物：雌激素-孕激素復(fù)方片（孕激素可以保護(hù)子宮）。索菲說，這個(gè)藥物的效果“不可思議”：她的潮熱消失了，而且重新想起了早餐會(huì)議。
為了大腦的健康，每個(gè)更年期女性都應(yīng)該接受激素治療嗎？實(shí)際情況要更加復(fù)雜。21世紀(jì)初，美國國家心肺血液研究所報(bào)告了來自女性健康倡議研究和輔助記憶研究的結(jié)果。結(jié)果顯示，激素療法（包含雌激素和孕激素）與乳腺癌、中風(fēng)、心臟病和血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，令人驚訝的是，激素療法使用者的癡呆癥發(fā)病率高出一倍。
女性服用第一粒激素藥丸（或是使用乳膏或貼片）的年齡，正好是布林頓所說的“雌激素偏向于在健康細(xì)胞中發(fā)揮作用”的時(shí)間。如果神經(jīng)元是健康的，它們會(huì)對雌激素產(chǎn)生反應(yīng)。但如果神經(jīng)元老化或缺乏雌激素刺激的時(shí)間過長，會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的信號通路退化以及受體功能失調(diào)，進(jìn)而喪失對雌激素的反應(yīng)。在這種情況下，補(bǔ)充雌激素甚至?xí)觿∩窠?jīng)退化。布林頓說，要讓激素療法產(chǎn)生有益而非有害的作用，女性必須在關(guān)鍵窗口期內(nèi)開始服藥，通常是停經(jīng)后的5年內(nèi)。
一些觀察性研究通過測試使用激素療法至少10年的患者，檢驗(yàn)了關(guān)鍵窗口期假說。其中，一項(xiàng)在猶他州開展的研究指出，在更年期開始的5年內(nèi)，使用這種療法能使阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低30%；而在芬蘭的一項(xiàng)近期研究中，該療法卻使患病風(fēng)險(xiǎn)增加了9%~17%，且開始使用的年齡并不會(huì)影響患病風(fēng)險(xiǎn)。我們應(yīng)該相信哪個(gè)結(jié)果？研究人員也不清楚。莫斯科尼說：“我們還需要更多的臨床試驗(yàn)，尤其是針對那些從圍絕經(jīng)期就開始激素治療的女性?！?br> 脆弱的更年期
在最開始，更年期與阿爾茨海默病的聯(lián)系并不明顯。女性絕經(jīng)的平均年齡為51歲，而診斷出阿爾茨海默病的平均年齡為70~75歲，兩者之間存在20多年的差距。但是，這一疾病的前驅(qū)階段（從出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白等病理特征到全面認(rèn)知障礙），大約也會(huì)持續(xù)20年?！斑@也許只是時(shí)間上的巧合，”布林頓說，“但我不這么認(rèn)為?！?br> 在腦部掃描之外，有沒有可能在女性還健康時(shí)，就更早地預(yù)測出她們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)？在一項(xiàng)發(fā)表于2016年的研究中，布林頓等人將500名健康的絕經(jīng)后女性分為3組，分別是代謝最佳組、高血壓臨界組和代謝健康臨界組。在語言記憶測試中，只有代謝健康臨界組的得分明顯更低。
嚴(yán)格來說，這些受試者的代謝指標(biāo)仍在正常范圍內(nèi)，但有跡象表明她們的身體狀況正朝著不健康的方向發(fā)展。例如，在這一組中，30%的女性血糖水平接近患前驅(qū)糖尿病的閾值，而這種情況與認(rèn)知障礙有關(guān)。對許多處于過渡階段的女性來說，前驅(qū)糖尿病是患II型糖尿病的開端，而后者幾乎使患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。超過80%的阿爾茨海默病患者出現(xiàn)了胰島素抵抗。
一旦認(rèn)為更年期會(huì)改變女性全身的生理狀態(tài)，我們很容易看到一系列復(fù)雜的因素如何引發(fā)阿爾茨海默病，以及為什么控制這些因素是預(yù)防的關(guān)鍵。雌激素對心血管系統(tǒng)的健康效益包括膽固醇調(diào)節(jié)，它可以提高“好的”高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平，并降低“壞的”低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平，后者會(huì)導(dǎo)致脂肪和蠟樣沉積物在動(dòng)脈中堆積。ApoE基因能介導(dǎo)膽固醇的新陳代謝并將其輸送到神經(jīng)元，但ApoE4變體攜帶者的血液中LDL膽固醇水平較高，常常伴隨動(dòng)脈硬化。當(dāng)他們體內(nèi)的炎癥反應(yīng)使這些沉積物散開時(shí)，還可能導(dǎo)致“無癥狀性中風(fēng)”，這又將會(huì)使患阿爾茨海默病和其他類型的癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上。
睡眠在大腦的新陳代謝的調(diào)節(jié)（如增強(qiáng)對胰島素的敏感性）中也起到關(guān)鍵作用。睡眠不足對女性，尤其是處于更年期女性的影響更加嚴(yán)重。在正常休息的夜晚，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)將大腦中的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白排出。但睡眠不足會(huì)破壞這個(gè)過程，這些蛋白質(zhì)在大腦中堆積并形成斑塊。這會(huì)導(dǎo)致睡眠支離破碎，損害神經(jīng)細(xì)胞的葡萄糖代謝，而這又會(huì)進(jìn)一步干擾睡眠。因此，大腦進(jìn)入這個(gè)危險(xiǎn)的循環(huán)后，會(huì)加速神經(jīng)退化的進(jìn)程。
壓力也能改變更年期中的臨界點(diǎn)。一項(xiàng)長達(dá)35年的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，壓力持續(xù)超過一個(gè)月，或者女性在四五十歲時(shí)遭受更多的壓力，在40年后患阿爾茨海默病的可能性就越大。除了壓力，女性比男性更有可能患上抑郁癥，這幾乎會(huì)使癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)翻倍。
預(yù)防與新療法
2019年，布林頓等人發(fā)表了關(guān)于代謝標(biāo)志物研究的后續(xù)結(jié)果，并將ApoE基因的狀態(tài)作為一個(gè)新變量。攜帶ApoE4基因單拷貝的人約占美國總?cè)丝诘?5%，這些人更容易患上阿爾茨海默病，約占所有病例的40%。女性攜帶者比男性攜帶者發(fā)病更早，通常在65~75歲之間，這可能是因?yàn)閱适Я舜萍に貙ι窠?jīng)的保護(hù)作用。
與布林頓之前的研究一樣，新陳代謝狀況不佳的一組在一些認(rèn)知測試中得分較低。但這次的分析揭示了，攜帶ApoE4基因是這一組表現(xiàn)不佳的主要原因。在這些攜帶者體內(nèi)，高膽固醇和由不良代謝帶來的其他健康影響，會(huì)加劇ApoE4的負(fù)面影響，導(dǎo)致早期認(rèn)知能力的下降。然而，對這些攜帶者采用激素治療干預(yù)后，他們的代謝狀況會(huì)得到改善，同時(shí)在某些認(rèn)知測驗(yàn)中的得分也會(huì)提高。
但布林頓認(rèn)為攜帶ApoE4基因只是“敲響了警鐘”，而不是“宣判死刑”：許多攜帶ApoE4基因的女性并沒有患上阿爾茨海默病。在她的研究中，最佳代謝健康組在認(rèn)知測試中得分最高，這其中就包括該基因的攜帶者。
根據(jù)2017年《柳葉刀》雜志的一篇報(bào)告，至少三分之一的阿爾茨海默病病例與糖尿病、肥胖、不良飲食和其他可預(yù)防或治療的因素有關(guān)。布林頓總結(jié)說：“關(guān)鍵的信息是維持新陳代謝健康，可以維持認(rèn)知健康”。莫斯科尼對這一觀點(diǎn)表示贊同，“我們無法改變?nèi)旧w性別、年齡或攜帶的基因變體，但可以改變代謝的健康狀況，從而降低患病風(fēng)險(xiǎn)?！彼f，每個(gè)人，尤其是處于四五十歲的女性，都應(yīng)該“知道自己患病的風(fēng)險(xiǎn)”，包括ApoE基因狀態(tài)、代謝特征、血液生化指標(biāo)甚至是大腦掃描圖譜，尤其是在性別特異性的圖像標(biāo)記物出現(xiàn)時(shí)。
激素療法是否應(yīng)該被納入治療方案，仍存在爭議。但布林頓說，包括基因測試和數(shù)據(jù)分析的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)應(yīng)用于激素療法，醫(yī)生可能很快就會(huì)根據(jù)一些風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物，如ApoE基因狀態(tài)、生育史、更年期癥狀等因素，給出精確的治療方案。而新形式的激素療法正在研發(fā)中。
還有一些阿爾茨海默病病例是無法預(yù)防的，對此，布林頓實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)一款以異戊烷醇為原料，名為Allo的藥物。異戊烷醇是一種天然存在的類固醇，它可以刺激新的神經(jīng)元形成。在阿爾茨海默病小鼠模型中，Allo逆轉(zhuǎn)了小鼠認(rèn)知缺陷，使它們恢復(fù)了學(xué)習(xí)和記憶能力。布林頓說，該藥物治療ApoE4攜帶者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃于今年晚些時(shí)間啟動(dòng)。這一試驗(yàn)由美國衰老研究所資助。
2016年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）開始要求其資助的研究將性別作為一個(gè)生物學(xué)變量。由于阿爾茨海默病的病程發(fā)展緩慢，這也意味著，這些研究需要經(jīng)過多年時(shí)間，才能使更年期過渡期的女性受益。
與此同時(shí)，預(yù)防仍然必不可少，特別是對于中年女性。建議包括：以植物為主的低糖、低反式脂肪和低飽和脂肪飲食，體育鍛煉，減輕自身壓力，以及每晚7小時(shí)的睡眠（清理β-淀粉樣蛋白和tau蛋白）。布林頓說：“女性總是優(yōu)先照顧別人，并把自己放在最后，但女性更需要重視自己的健康問題。”
撰文：杰納·平科特（Jena Pincott）
翻譯：劉宏麗
文章來源：環(huán)球科學(xué)


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