基因研究 ：對100萬個(gè)人類基因組測序，以揭開遺傳秘密


圖片來源：HYanWong/維基共享資源
20年前，也就是2001年，第一張人類基因組圖譜發(fā)布，該項(xiàng)目歷時(shí)3年，耗資5至10億美元。人類基因組計(jì)劃讓科學(xué)家能夠幾乎從頭到尾閱讀30億對DNA堿基，這些堿基從生物學(xué)上定義了人類。
該項(xiàng)目讓我這樣的新一代研究人員能夠確定癌癥治療的新靶點(diǎn)、用人的免疫系統(tǒng)改造老鼠，甚至搭建一個(gè)網(wǎng)站，讓任何人都能像使用谷歌地圖一樣輕松地瀏覽整個(gè)人類基因組。
第一個(gè)完整基因組的繪制來自于一些匿名的捐贈人士，科學(xué)家們試圖繪制一個(gè)參考基因組，這個(gè)基因組代表的不只是一個(gè)個(gè)體。但這還遠(yuǎn)不能涵蓋世界上廣泛多樣的人口特點(diǎn)。世界上沒有相同的兩個(gè)人，也沒有相同的兩個(gè)基因組。如果研究人員想徹底了解人類的多樣性特點(diǎn)，就需要對數(shù)百萬個(gè)完整的基因組進(jìn)行測序。而現(xiàn)在，一個(gè)這樣的項(xiàng)目就在進(jìn)行中。
了解基因多樣性
不同人之間的基因差異性使每個(gè)人都與眾不同。但基因的變化也會引起很多疾病，致使某些人群更容易感染某些疾病。


圖片來源：Look For Diagnosis
在進(jìn)行人類基因組計(jì)劃的時(shí)候，研究人員還對其他生物的基因組進(jìn)行了測序，如小鼠、果蠅、酵母菌和一些植物?？茖W(xué)家們?yōu)槔L制第一個(gè)基因組圖所付出的巨大努力，為讀取基因組帶來了一場技術(shù)革命。有了這些科學(xué)進(jìn)步，測序一個(gè)完整的人類基因組就無需花費(fèi)數(shù)年時(shí)間和數(shù)億美元的經(jīng)費(fèi)，現(xiàn)在就只需幾天的時(shí)間和一千美元?；蚪M測序和基因分型服務(wù)（例如23andMe或Ancestry）有很大的不同，后者只是查看一個(gè)人基因組的一個(gè)小片段而已。
技術(shù)的進(jìn)步使科學(xué)家可以對全世界成千上萬人的完整基因組進(jìn)行測序?；蚪M聚集聯(lián)盟等組織目前正在努力收集并整理這些分散的數(shù)據(jù)。目前，該組織已收集了近15萬個(gè)基因組，這些基因組展示了驚人的人類基因多樣性。在這些數(shù)據(jù)中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些人的基因組存在超過2.41億個(gè)差異，平均每8個(gè)堿基對就有一個(gè)變體。
這些變體大多很罕見，對人沒有實(shí)際影響。然而，這其中隱藏著具有重要生理和醫(yī)學(xué)影響的變體。例如，BRCA1基因的一些變體，會使一些女性群體（如德系猶太人）易患卵巢癌和乳腺癌。該基因的一些其他變體會導(dǎo)致一些尼日利亞女性的乳腺癌死亡率高于正常水平。
研究人員識別人群水平的變異類型的最佳方法，就是通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，將大組人群的基因組和對照組進(jìn)行比對。但疾病是復(fù)雜的。不同人的生活習(xí)慣、疾病癥狀和發(fā)病時(shí)間會有很大差異，基因?qū)芏嗉膊‘a(chǎn)生的影響也很難區(qū)分。目前的基因研究的預(yù)測能力很低，無法梳理出很多基因?qū)膊〉挠绊?，因?yàn)槲覀儧]有足夠的基因組數(shù)據(jù)。
對復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)理解，尤其是與種族群體中的基因差異相關(guān)的疾病，本質(zhì)上是一個(gè)大數(shù)據(jù)問題。研究人員需要更多的數(shù)據(jù)。


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100萬個(gè)基因組
為了滿足對更多數(shù)據(jù)的需求，美國國立衛(wèi)生研究院啟動了一個(gè)名為“我們所有人”的項(xiàng)目。該項(xiàng)目旨在10年內(nèi)，通過調(diào)查問卷和可穿戴設(shè)備，從美國100多萬人中收集遺傳信息、病例和健康習(xí)慣。它還有一個(gè)目標(biāo)，即從未被充分代表的少數(shù)人群體中收集更多的數(shù)據(jù)，以促進(jìn)對健康差異的研究?！拔覀兯腥恕表?xiàng)目于2018年向公眾開放注冊，目前有超過27萬人提供了樣本。該項(xiàng)目還在繼續(xù)從所有50個(gè)州招募參與者。參與其中的有許多學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室和私營企業(yè)。
這個(gè)項(xiàng)目可以使許多領(lǐng)域的科學(xué)家受益。例如，神經(jīng)科學(xué)家可以在尋找與抑郁癥相關(guān)的基因變體時(shí)，考慮病人的運(yùn)動量水平。腫瘤學(xué)家可以在尋找與降低皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異體時(shí)，探索種族背景的影響。
100萬個(gè)基因組，和隨之收集而來的健康及生活方式的信息，將提供極其豐富的數(shù)據(jù)，讓研究人員能發(fā)現(xiàn)基因變異對疾病的影響，不僅是對個(gè)人疾病的影響，而且也對不同人群的疾病的影響。
人類基因組的“暗物質(zhì)”
該項(xiàng)目的另一個(gè)好處是，它能讓科學(xué)家們了解到目前非常難研究的那部分人類基因組。目前大部分遺傳研究都是針對基因組中編譯蛋白質(zhì)的部分，但這些只占人基因組的1.5%。
我的研究側(cè)重于RNA——一種將編碼于人DNA中的信息轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的分子。然而，來自人類基因組中98.5%的RNA并不用于轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)，這些RNA本身具有大量的功能。其中一些非編碼RNA參與了諸如癌癥擴(kuò)散、胚胎發(fā)育和控制女性X染色體等過程。具體地說，我研究的是，遺傳變異如何影響非編碼RNA的復(fù)雜折疊，使其能夠完成它們的工作。由于“我們所有人”項(xiàng)目包含了基因組所有的編碼和非編碼內(nèi)容，這將是迄今為止與我工作相關(guān)的最大的數(shù)據(jù)集，它將有望揭秘這些神秘的RNA分子。
第一個(gè)人類基因組圖譜的繪制帶來了20年來驚人的科學(xué)進(jìn)步。我認(rèn)為基本可以肯定的是，龐大的基因組變異數(shù)據(jù)庫將揭示有關(guān)復(fù)雜疾病的線索。多虧了大規(guī)模的人口研究和諸如“我們所有人”這樣的大數(shù)據(jù)項(xiàng)目，研究人員將能夠在未來十年內(nèi)，解答我們個(gè)人基因如何影響我們的健康這個(gè)問題。
撰文：Xavier Bofill De Ros，美國國立衛(wèi)生研究院RNA生物學(xué)研究員。
翻譯：魏書豪
審校：郭曉
引進(jìn)來源：theconversation


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