眾所周知，免疫系統(tǒng)是我們?nèi)梭w的安全衛(wèi)士，這名衛(wèi)士手里握有由許多免疫細(xì)胞組成的免疫網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)遭到入侵或自身細(xì)胞發(fā)生異常變化時，免疫系統(tǒng)便會啟動他的免疫網(wǎng)絡(luò)，免疫網(wǎng)絡(luò)的啟動依賴于各個免疫細(xì)胞之間的“通訊員”——細(xì)胞因子。

免疫細(xì)胞在抵抗外來入侵或清除自身異常時會釋放大量的促炎細(xì)胞因子，如我們常見的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子。這些細(xì)胞因子會聯(lián)系更多的免疫細(xì)胞參與這場戰(zhàn)斗，當(dāng)免疫系統(tǒng)獲得勝利后，便會減少細(xì)胞因子的釋放，使機體保持穩(wěn)態(tài)。然而，當(dāng)免疫系統(tǒng)在抵抗過程中過度激活，促使免疫細(xì)胞產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子，那么便會導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，“細(xì)胞因子”隊伍的過度壯大導(dǎo)致其不再受控于免疫系統(tǒng)，開始隨意攻擊機體的一切細(xì)胞，引發(fā)全身炎癥，器官衰竭，以及死亡。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)，也就是2019冠狀病毒(COVID-19)的迅速傳播提醒我們，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是最終導(dǎo)致重癥或患者死亡的原因。免疫細(xì)胞的用力過猛，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，最終成了病毒的奪命幫兇。在臨床上細(xì)胞因子風(fēng)暴具有預(yù)后和治療的重要意義，因此臨床醫(yī)師如何正確評估識別細(xì)胞因子風(fēng)暴異常重要。而尋找應(yīng)對細(xì)胞因子風(fēng)暴的方法也迫在眉睫。

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2020年12月15日發(fā)表，來自賓夕法尼亞大學(xué)的David C. Fajgenbaum以及Carl H. June二人在The New England Journal of Medicine發(fā)表了名為“Cytokine Storm”的綜述，系統(tǒng)討論了細(xì)胞因子風(fēng)暴的定義、細(xì)胞因子風(fēng)暴所致綜合征的病理生理特征、臨床表現(xiàn)和處理，并且闡述了醫(yī)源性等多種因素對細(xì)胞因子風(fēng)暴的影響；此外也詳細(xì)論述了關(guān)鍵細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子等在細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生過程中的重要作用，并提出了針對不同細(xì)胞因子的治療策略。最后綜述了與COVID-19相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。為臨床醫(yī)生提供了更加明確的思路，如概念、定義、分期、評估以及治療工具，幫助醫(yī)生更好的進(jìn)行細(xì)胞因子風(fēng)暴的管理。

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細(xì)胞因子風(fēng)暴臨床及實驗室檢測

細(xì)胞因子風(fēng)暴其特征是全身癥狀、系統(tǒng)炎癥和多器官的功能障礙，如果治療不及時，可能導(dǎo)致多器官衰竭。免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性以及炎癥介質(zhì)的相互依賴性使得臨床上區(qū)別正常和異常反應(yīng)更加復(fù)雜。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生和持續(xù)時間因原因和治療而異。雖然誘因不同，但細(xì)胞因子風(fēng)暴的晚期臨床表現(xiàn)相似。細(xì)胞因子風(fēng)暴患者幾乎都有發(fā)熱癥狀。此外，患者可能出現(xiàn)疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌痛和神經(jīng)精神癥狀。這些癥狀可能直接由組織損傷或急性期生理變化引起，也可能是免疫細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)?；颊呖裳杆侔l(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血，伴有血管閉塞或大出血、呼吸困難、低氧血癥、低血壓、血管擴張性休克和死亡。

許多患者有呼吸系統(tǒng)癥狀，包括咳嗽和呼吸急促，可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，并伴有低氧血癥，可能需要機械通氣。過度炎癥、凝血功能障礙和低血小板提高了細(xì)胞因子風(fēng)暴患者發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險。在細(xì)胞因子風(fēng)暴、腎功能衰竭、急性肝損傷或膽汁淤積的嚴(yán)重病例中，應(yīng)激性心肌病也可發(fā)展。

細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生時，非特異性炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白(CRP)普遍升高。許多患者有高甘油三酯血癥和各種血細(xì)胞計數(shù)異常，如白細(xì)胞變化、貧血、血小板減少，以及鐵蛋白和D-二聚體水平升高。通常血清炎癥細(xì)胞因子水平會顯著升高，如干擾素-γ、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10和可溶性白細(xì)胞介素-2受體α(T細(xì)胞激活的標(biāo)志)。對于所有疑似細(xì)胞因子風(fēng)暴的病例，應(yīng)進(jìn)行全面的感染檢查，并進(jìn)行腎功能和肝功能的實驗室評估。還應(yīng)測量炎癥急性期的生物標(biāo)志物，如CRP和鐵蛋白，以及血球計數(shù)，因為它們與疾病活動相關(guān)。必要時需要進(jìn)行呼吸評估。

由于患者可能同時患有細(xì)胞因子風(fēng)暴以外的疾病，如敗血癥，所以準(zhǔn)確判別細(xì)胞因子風(fēng)暴較為復(fù)雜，最重要的是區(qū)分醫(yī)源性及全身感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴之間的區(qū)別，因為針對不同的誘因，治療策略大為不同，所以測定血清細(xì)胞因子聯(lián)合感染排除檢測可以幫助確定細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因。在考慮細(xì)胞因子風(fēng)暴時應(yīng)排除的疾病還包括過敏反應(yīng)和對微生物感染的生理反應(yīng)。基于免疫細(xì)胞的復(fù)雜性、系統(tǒng)性，因此切實有效的免疫狀態(tài)評估，不僅要評估多種免疫細(xì)胞的比例，還需要評估各種免疫細(xì)胞間的系統(tǒng)作用模式是否處于正常的動態(tài)平衡狀態(tài)。

血清生物標(biāo)志物，如糖蛋白130(gp130)，干擾素-γ和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL1RA)，可用于預(yù)測CAR-T細(xì)胞治療誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度。HScore和MS評分可用于HLH-2004相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴的分類，并指導(dǎo)治療。對于其他原因引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴的分級，可使用CTCAE的免疫系統(tǒng)紊亂部分，以下為鏈接：

https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf

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圖1：細(xì)胞因子風(fēng)暴臨床表現(xiàn)

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細(xì)胞因子風(fēng)暴定義、病理特征

區(qū)分保護(hù)性炎癥反應(yīng)和病理性細(xì)胞因子風(fēng)暴對治療具有重要意義，且存在相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。目前對細(xì)胞因子風(fēng)暴還沒有統(tǒng)一的定義，關(guān)于定義應(yīng)該是什么，以及COVID-2019等具體情況是否應(yīng)該被納入細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病的范圍，存在很大分歧。作者建議對細(xì)胞因子風(fēng)暴有一個統(tǒng)一的定義，該定義基于以下三個標(biāo)準(zhǔn):循環(huán)細(xì)胞因子水平升高，急性全身炎癥癥狀，以及任何一個次級器官功能障礙。然而任何一種表現(xiàn)形式都不可單獨評判細(xì)胞因子風(fēng)暴，鑒于其復(fù)雜性，評判時建議綜合考慮。

先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞是抵抗病原體的第一道防線。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞識別病原體，產(chǎn)生細(xì)胞因子，并通過吞噬作用吞噬病原體和細(xì)胞。還有許多其他的先天免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞(NK)。先天免疫細(xì)胞利用模式識別受體，通過產(chǎn)生激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞因子來識別和響應(yīng)各種各樣的微生物入侵物。

在細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)病過程中最常涉及的有中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞。中性粒細(xì)胞，有助于血栓形成，并在細(xì)胞因子風(fēng)暴期間促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞具有多種功能，可通過吞噬去除衰老細(xì)胞，具有組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和抗原呈遞作用。巨噬細(xì)胞被過度激活并分泌過量的細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷，可能導(dǎo)致器官衰竭。NK細(xì)胞的某些功能在某些形式的細(xì)胞因子風(fēng)暴中減弱。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)由B細(xì)胞和T細(xì)胞組成。T細(xì)胞分化成一系列具有獨特效應(yīng)細(xì)胞功能的亞群，可能參與細(xì)胞因子風(fēng)暴。涉及T細(xì)胞過度激活的細(xì)胞因子風(fēng)暴的醫(yī)源性原因，如CAR - T細(xì)胞和抗CD28抗體治療，表明活化的T細(xì)胞具有引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的能力。B細(xì)胞不常與細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)病機制有關(guān)。然而，B細(xì)胞耗損在治療某些細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病時有效，如人類皰疹病毒8 (HHV-8)相關(guān)的多中心Castleman病。

細(xì)胞因子風(fēng)暴紊亂與細(xì)胞類型、信號通路和細(xì)胞因子之間復(fù)雜、相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、TNF和白細(xì)胞介素-18是細(xì)胞因子風(fēng)暴中經(jīng)常升高的關(guān)鍵細(xì)胞因子，被認(rèn)為具有中心免疫病理作用。分泌各種細(xì)胞因子的特異性免疫細(xì)胞尚未被完全了解，并且在細(xì)胞因子風(fēng)暴紊亂中很可能存在差異。

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治療

目前臨床上常常使用一些免疫抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子風(fēng)暴，使機體內(nèi)的免疫反應(yīng)處在正常范圍，既能消滅病毒，又不會過度殺傷正常的組織細(xì)胞。因此在針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床治療過程中，需要注意在調(diào)控減緩細(xì)胞因子風(fēng)暴反應(yīng)的同時，也應(yīng)該準(zhǔn)確把握用藥劑量，避免藥量過大導(dǎo)致的免疫反應(yīng)過度抑制。由此可見，免疫講求最重要的是平衡，免疫過弱，易受外界病毒細(xì)菌的侵害，太強又容易“殺敵八百，自損一千 ”。

白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑阿那白滯素在單一使用或與其他藥物聯(lián)用時對細(xì)胞因子風(fēng)暴有效。

白細(xì)胞介素-6是急性炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，是細(xì)胞因子風(fēng)暴的病理生理學(xué)特征，在各種潛在的免疫病理病變中，以及在細(xì)胞因子風(fēng)暴小鼠模型中，其水平都是高度升高的。托珠單抗是一種靶向白細(xì)胞介素-6受體的單克隆抗體，是最早去除細(xì)胞因子風(fēng)暴的靶向治療之一。司妥昔單抗直接中和白細(xì)胞介素-6，已被證明對許多細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病有效。因此，托珠單抗和司妥昔單抗已被日本、美國和其他幾十個國家的監(jiān)管機構(gòu)開發(fā)并批準(zhǔn)用于特Castleman病的治療。

TNF是一種強效、多功能、促炎細(xì)胞因子。TNF除了誘導(dǎo)發(fā)熱、增強全身炎癥反應(yīng)和激活白細(xì)胞介素-6等反應(yīng)外，還能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫。

血漿蛋白如補體蛋白和其他炎癥介質(zhì)可參與細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)病。在細(xì)胞因子風(fēng)暴中，可觀察到免疫復(fù)合物消耗增加導(dǎo)致的低補體血癥。幾種補體抑制劑正在評估用于細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病的治療。

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圖2：細(xì)胞因子風(fēng)暴病理特征

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圖3：參與細(xì)胞因子風(fēng)暴的T細(xì)胞效應(yīng)子群

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圖4：細(xì)胞因子風(fēng)暴中的可溶性介質(zhì)。

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引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因

細(xì)胞因子風(fēng)暴和細(xì)胞因子釋放綜合征是危及生命的系統(tǒng)性炎癥綜合征，可由各種療法、病原體、癌癥、自身免疫狀況和單基因疾病引發(fā)。

引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的醫(yī)源性原因有：能夠識別和清除CD19+淋巴瘤細(xì)胞的CAR - T細(xì)胞，博納吐單抗，其他包括利妥昔單抗、基因療法、免疫檢查點抑制劑、心臟搭橋手術(shù)、異體干細(xì)胞移植，以及葡萄球菌腸毒素B和弗朗西斯菌。

細(xì)胞因子風(fēng)暴也可由自然微生物感染引起，如：引起敗血癥的細(xì)菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可導(dǎo)致發(fā)熱、細(xì)胞死亡、凝血癥和多器官功能障礙。在試圖清除病原體時，免疫反應(yīng)所造成的附帶損害可能比病原體本身更致命。對微生物產(chǎn)生超炎癥反應(yīng)的患者通常在病原體檢測、效應(yīng)體和調(diào)節(jié)機制或炎癥解決方面存在缺陷。

另有一些微生物可以觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴,包括皰疹病毒、及一些流感病毒,例如H5N1禽流感病毒。靜脈免疫球蛋白和恢復(fù)期血漿注射有時可用于幫助控制病原體。對于某些病毒感染，在感染的早期階段用促炎細(xì)胞因子治療患者，可以幫助在免疫反應(yīng)發(fā)生有害影響之前控制病毒。

此外，白細(xì)胞介素-6是大部分患者發(fā)病的驅(qū)動因素。

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圖5：細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床原因，病理驅(qū)動因素和治療方法

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細(xì)胞因子風(fēng)暴與COVID-2019

COVID-2019患者中也有細(xì)胞因子風(fēng)暴的報道，且其與不良預(yù)后相關(guān)。細(xì)胞因子水平在COVID-2019患者中升高的報道以及免疫抑制劑藥物的治療有效性，特別是對于重癥患者,表明細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致COVID-19的發(fā)病機理。

在COVID-19患者中，CD4 +和CD8 + T細(xì)胞高頻激活、漿細(xì)胞增加，除了全身細(xì)胞因子水平升高和激活免疫細(xì)胞外,也有一些臨床和實驗室異常數(shù)據(jù)顯示,如C反應(yīng)蛋白升高和肺動脈栓塞的水平,低白蛋白血癥、腎功能障礙,和胸腔積液，表明細(xì)胞因子風(fēng)暴紊亂的發(fā)生。實驗室檢測結(jié)果也反映有過度炎癥和組織損傷的發(fā)生。然而，尚不清楚細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19的一個驅(qū)動因素還是一個次要過程。兩項大型、隨機、對照的抗白介素-6受體抗體治療試驗中并未顯示其對COVID-19住院患者的生存有益。

淋巴細(xì)胞減少在細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病中并不常見，但它是嚴(yán)重COVID-19的一個標(biāo)志。目前還不清楚COVID-19中觀察到的淋巴細(xì)胞減少是由于組織浸潤還是淋巴細(xì)胞破壞所致.

在使用免疫抑制劑時治療時間的選擇也會對結(jié)果產(chǎn)生重要影響。盡管免疫失調(diào)和細(xì)胞因子的在COVID-19治療中的作用尚不清楚，但已有數(shù)百種免疫調(diào)節(jié)藥物正在研究中?？菃慰?，一種抗白介素-1的β單克隆抗體，以及阿那白滯素已被用于研究COVID-19所致的急性呼吸窘迫綜合征。

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最后

在細(xì)胞因子風(fēng)暴下，還有更多藥物可能對多種疾病有效，但尚未進(jìn)行研究?？紤]到越來越多針對免疫系統(tǒng)的的新療法,進(jìn)一步的研究應(yīng)關(guān)注藥物的鑒定,針對不同患者精準(zhǔn)用藥。此外，生物標(biāo)記物在其中的預(yù)測作用不容忽視。

本文中提到的各種治療方法都有其特定的副作用和風(fēng)險。所有靶向藥物都存在靶向特異性風(fēng)險，聯(lián)合治療比單藥治療具有更大的潛在風(fēng)險。此外，病理性過度炎癥本身就是一種免疫缺陷，可使患者面臨感染的風(fēng)險，而免疫抑制劑極有可能進(jìn)一步增加風(fēng)險。在這個細(xì)胞因子精確分析和提倡個體化治療的時代，筆者建議在經(jīng)驗性進(jìn)行治療時，必須對患者進(jìn)行監(jiān)測和給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，而且應(yīng)該進(jìn)行隨機對照試驗來評估療效和安全性。推進(jìn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的研究和治療需要收集組學(xué)研究的樣本，需要不同特長的專家之間的合作。期望在以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴個體化治療方面取得了科學(xué)突破。



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