制圖：伊娃·巴斯克斯（Eva Vazquez）

神經(jīng)科學(xué)家一直認(rèn)為，在學(xué)習(xí)時(shí)，大腦只會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)元之間的神經(jīng)突觸連接。但近年來，一些新的研究表明神經(jīng)元之間突觸連接的增強(qiáng)，并不能完全解釋大腦在學(xué)習(xí)過程中的變化。而最讓人驚訝的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是，我們在學(xué)習(xí)和記憶時(shí)，神經(jīng)元軸突上的“絕緣層”的厚度會(huì)發(fā)生變化，而這種厚度的變化，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)的傳遞，讓大腦不同區(qū)域的神經(jīng)元在電活動(dòng)上實(shí)現(xiàn)同步——這一點(diǎn)，在我們的學(xué)習(xí)和記憶過程中起著關(guān)鍵作用。

撰文 | 道格拉斯·菲爾茨（Douglas Fields）

翻譯 | 姜海綸

人類的大腦是如何完成學(xué)習(xí)任務(wù)的？這方面的研究可以追溯到伊萬·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）的經(jīng)典反射實(shí)驗(yàn)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，他發(fā)現(xiàn)狗一聽到鈴聲，就會(huì)流出口水。1949年，加拿大心理學(xué)家唐納德·赫布（Donald Hebb）利用巴甫洛夫的“聯(lián)想學(xué)習(xí)法則”（associative learning rule），解釋了大腦細(xì)胞獲取新知識(shí)的機(jī)制。赫布提出，當(dāng)兩個(gè)神經(jīng)元一起被激活，并且同時(shí)產(chǎn)生信號(hào)時(shí)，它們之間的突觸連接會(huì)變得更強(qiáng)。如果發(fā)生這種情況，就說明大腦正在學(xué)習(xí)。這個(gè)觀點(diǎn)引出了一個(gè)被廣泛接受的理論：一起放電的神經(jīng)元，是通過神經(jīng)突觸相連的。

這一理論比較詳細(xì)地描述了學(xué)習(xí)過程中，神經(jīng)突觸在分子層面的變化，并且得到了很多證據(jù)的支持。但是，并不是所有獎(jiǎng)賞或懲罰我們都會(huì)記得，實(shí)際上大多數(shù)經(jīng)歷都被遺忘了。有時(shí)候，即使神經(jīng)突觸能被一起激活，但它們并沒有連接在一起。我們的大腦能否保留記憶，其實(shí)取決于很多因素，比如我們對(duì)某次經(jīng)歷的情感反應(yīng)；這是不是一次全新的體驗(yàn)；這次經(jīng)歷是在什么時(shí)間和地點(diǎn)發(fā)生的……隨后，在睡覺時(shí)，我們的大腦會(huì)對(duì)這些想法和感受進(jìn)行加工處理。到目前為止，我們一直專注于研究神經(jīng)突觸，對(duì)于大腦學(xué)習(xí)及記憶的機(jī)制，我們也有了一些粗略的理解。

事實(shí)證明，僅僅增強(qiáng)神經(jīng)突觸，是沒法產(chǎn)生記憶的。為了形成連貫的記憶，整個(gè)大腦需要產(chǎn)生大量的變化。無論是回憶昨天晚餐時(shí)與客人的對(duì)話，還是學(xué)會(huì)騎自行車等后天技能，大腦多個(gè)不同區(qū)域的數(shù)以百萬計(jì)的神經(jīng)元都需要產(chǎn)生神經(jīng)活動(dòng)，形成包括情感、畫面、聲音、氣味、事情經(jīng)過和其他體驗(yàn)在內(nèi)的連貫記憶。

因?yàn)閷W(xué)習(xí)過程涉及到生活體驗(yàn)的很多要素，所以在這一過程中，除了突觸變化外，必定也會(huì)有很多其他細(xì)胞活動(dòng)參與進(jìn)來。這種認(rèn)識(shí)也讓科學(xué)家開始尋找新的方式，來理解神經(jīng)信號(hào)如何在大腦中傳輸、處理和存儲(chǔ)，進(jìn)而讓大腦完成學(xué)習(xí)過程。在過去十年中，神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)意識(shí)到，人類大腦表層的灰質(zhì)并不是唯一參與永久記憶形成的區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層下方的區(qū)域在學(xué)習(xí)中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最近幾年中，我的研究團(tuán)隊(duì)和其他研究人員通過一系列的研究闡明了相關(guān)的過程。這些研究有益于發(fā)現(xiàn)治療精神障礙和發(fā)育障礙的新方法，這兩種健康問題往往和學(xué)習(xí)障礙有關(guān)。

如果神經(jīng)突觸的增強(qiáng)不足以說明大腦在學(xué)習(xí)時(shí)發(fā)生的變化，那么在學(xué)習(xí)新東西時(shí)大腦中會(huì)發(fā)生什么？現(xiàn)在，研究人員能利用磁共振成像（MRI）觀察大腦結(jié)構(gòu)。在仔細(xì)檢查磁共振成像的結(jié)果時(shí)，研究人員開始注意到，具有某些特定高超技能的人與普通人的大腦結(jié)構(gòu)存在差異，例如音樂家的聽覺皮層比其他人更厚。對(duì)此，研究人員最初的推測是，大腦結(jié)構(gòu)上的細(xì)微差異讓單簧管演奏家和鋼琴家更善于學(xué)習(xí)音樂技能，但后續(xù)研究證實(shí)，是學(xué)習(xí)過程改變了大腦的結(jié)構(gòu)。

能讓腦組織發(fā)生改變的學(xué)習(xí)類型，并不局限于一些重復(fù)的動(dòng)作訓(xùn)練，例如演奏樂器。瑞士洛桑大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家波格丹·德拉甘基（Bogdan Draganski）和同事證實(shí)，當(dāng)醫(yī)學(xué)生在考試前努力復(fù)習(xí)之后，他們大腦中的灰質(zhì)體積就會(huì)增加。大腦中多種細(xì)胞的變化會(huì)增加灰質(zhì)的體積，比如形成新的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞（非神經(jīng)元細(xì)胞）。另外灰質(zhì)中血管的變化，軸突和樹突的生長和萎縮，也可能會(huì)使灰質(zhì)體積發(fā)生變化。

值得注意的是，在學(xué)習(xí)過程中，大腦在生理結(jié)構(gòu)上的變化速度可能比預(yù)期更快。以色列特拉維夫大學(xué)的亞尼夫·阿薩夫（Yaniv Assaf）和同事表示，在玩電腦游戲時(shí)，新玩家圍繞賽道跑16圈就足以使大腦的海馬區(qū)發(fā)生變化。在游戲中，玩家經(jīng)常要用到導(dǎo)航功能，而這個(gè)功能與空間學(xué)習(xí)能力有非常密切的關(guān)系，因此與空間學(xué)習(xí)有關(guān)的海馬區(qū)發(fā)生變化是合理的。但是，阿薩夫以及其他研究人員，特別是英國牛津大學(xué)的海迪·約翰森-伯格（Heidi Johansen-Berg）還驚訝地發(fā)現(xiàn)，一些意想不到的大腦區(qū)域也發(fā)生了變化，包括沒有神經(jīng)元或突觸的區(qū)域，如大腦白質(zhì)。

白質(zhì)上的變化

由于人類的意識(shí)源于大腦皮層，因此研究人員希望在大腦的灰質(zhì)中找到由學(xué)習(xí)引起的變化。在大腦皮層之下，有數(shù)十億個(gè)緊密堆積的軸突束（神經(jīng)纖維），將灰質(zhì)中的神經(jīng)元連接到神經(jīng)通路中。

由于軸突上覆蓋有髓磷脂（一種脂質(zhì)），這些軸突束是白色的，因此大腦的這個(gè)部位也被稱為白質(zhì)（white matter）。髓磷脂具有絕緣作用，能使電信號(hào)在軸突中的傳輸速度提高50~100倍。由白質(zhì)損傷導(dǎo)致的相關(guān)疾病是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，但是直到最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了髓磷脂可能在信息處理和學(xué)習(xí)中發(fā)揮作用，這一領(lǐng)域才得到足夠的關(guān)注。

在過去10年中，很多科學(xué)家通過大腦成像技術(shù)來尋找大腦白質(zhì)的差異，并研究了一些具有高超技能的專家的大腦，比如在閱讀或計(jì)算方面非常厲害的人。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅專業(yè)雜技演員和高爾夫球職業(yè)選手的大腦白質(zhì)與業(yè)余愛好者存在差異，智商不同的人的大腦白質(zhì)也有差異。如果信息處理和學(xué)習(xí)只來自灰質(zhì)中神經(jīng)元之間神經(jīng)突觸連接的增強(qiáng)，那為什么學(xué)習(xí)會(huì)影響大腦皮層下的軸突束呢？

我們在學(xué)習(xí)時(shí)，大腦神經(jīng)元之間的連接點(diǎn)——突觸會(huì)發(fā)生改變。但是，新的研究表明，髓磷脂或部分白質(zhì)（由髓磷脂包裹的軸突束）也發(fā)生了變化。髓磷脂能形成髓鞘，包裹在從神經(jīng)元細(xì)胞延伸出來的軸突上。我們的研究可能可以提供一些線索。我的實(shí)驗(yàn)室從細(xì)胞層面上研究突觸，以及一些大腦區(qū)域在學(xué)習(xí)過程中是如何發(fā)生變化的。目前大多數(shù)治療神經(jīng)疾病和精神障礙的藥物，都是通過改變神經(jīng)突觸間的信息傳遞來發(fā)揮作用，而醫(yī)學(xué)界迫切需要更有效的藥物，因此我們需要考慮神經(jīng)突觸以外的變化。如果僅關(guān)注突觸間的信號(hào)傳遞，我們可能無法找到能更有效地治療癡呆癥、抑郁癥、精神分裂癥或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的方法。

在20世紀(jì)90年代初期，我還在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）時(shí)，就開始探索這樣一種可能性：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也許能感知神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中傳輸?shù)男盘?hào)，甚至可以影響信號(hào)傳輸?shù)男?。隨后的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，所有類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都能對(duì)神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生反應(yīng)，并且能改變大腦中神經(jīng)信號(hào)的傳遞。其中最令人驚訝的一個(gè)發(fā)現(xiàn)與髓磷脂有關(guān)。

髓磷脂絕緣層實(shí)際上是由細(xì)胞膜構(gòu)成的，會(huì)像膠帶一樣纏繞在軸突上。在大腦和脊髓中，章魚狀的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞）具有包裹神經(jīng)元的作用。在四肢和軀干中，香腸狀的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（施旺細(xì)胞）也具有類似的作用。大量少突膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)抓住軸突，并在軸突上分段包裹髓磷脂層。在段與段之間，會(huì)有1微米左右的間隙，這部分的軸突是裸露的，能產(chǎn)生電脈沖的離子通道就是集中在這樣的區(qū)域里。這些間隙稱為郎飛結(jié)（node of Ranvier），它們就像中繼器一樣，把神經(jīng)元產(chǎn)生的沖動(dòng)沿著軸突一個(gè)節(jié)點(diǎn)一個(gè)節(jié)點(diǎn)地傳遞下去。神經(jīng)脈沖的傳遞速度會(huì)隨著包裹軸突的髓磷脂層數(shù)的增加而增加，因?yàn)樗枇字瑢幽芨行У胤乐闺妷簱p耗。另外，如果相鄰兩段髓磷脂距離更近，郎飛結(jié)更緊密，就能更快地產(chǎn)生電脈沖，因?yàn)樵谶@種情況下，只需要更少的時(shí)間就能讓細(xì)胞膜內(nèi)外的電壓發(fā)生變化，從而讓離子通道打開，產(chǎn)生電脈沖。

而當(dāng)絕緣層受損時(shí)，神經(jīng)脈沖將無法傳遞，因此一些髓磷脂損壞的疾病，例如多發(fā)性硬化癥和吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome），會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。但是，神經(jīng)脈沖能改變髓磷脂的觀點(diǎn)，直到最近才得到廣泛接受。即使髓磷脂的結(jié)構(gòu)真的發(fā)生了變化，這又是如何改善行為和學(xué)習(xí)呢？這一問題的答案其實(shí)十分明顯，想想我們在文章開頭提到的那句話：一起放電的神經(jīng)元，是通過神經(jīng)突觸相連的，即在任何復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò)或運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)中，到達(dá)“中繼站”的時(shí)間都是至關(guān)重要的。

那么，如何恰當(dāng)?shù)匕才糯竽X中每個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)傳輸速度，使神經(jīng)脈沖在合適的時(shí)候到達(dá)特定位置呢？我們知道，在一些軸突中，電信號(hào)會(huì)以很慢的速度向前傳遞，而在另一些軸突中，電信號(hào)會(huì)以類似賽車的速度迅速傳送。除非優(yōu)化輸入神經(jīng)信號(hào)的傳遞時(shí)間，以抵消兩根軸突的長度差異，以及神經(jīng)脈沖沿軸突傳遞時(shí)的速度差異，否則兩根軸突的信號(hào)很難同時(shí)到達(dá)某個(gè)作為“中繼站”的神經(jīng)元。

由于髓磷脂是加速神經(jīng)脈沖傳遞的有效手段，所以軸突髓鞘化可以促進(jìn)信息在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的傳輸。如果少突膠質(zhì)細(xì)胞能感知神經(jīng)信號(hào)，并對(duì)流經(jīng)神經(jīng)回路的信號(hào)作出響應(yīng)，那么，來自軸突的反饋信息就可以調(diào)節(jié)髓磷脂的形成，從而改變髓磷脂調(diào)控神經(jīng)脈沖傳遞速度的方式。但是，少突膠質(zhì)細(xì)胞如何檢測沿著軸突傳遞的神經(jīng)脈沖呢？

髓磷脂變薄

在過去20年中，我們和其他研究人員成功地鑒定出許多神經(jīng)遞質(zhì)和其它信號(hào)傳導(dǎo)分子。它們能向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞傳達(dá)軸突中存在的神經(jīng)活動(dòng)，并促進(jìn)髓鞘的形成。我們的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)神經(jīng)元放電時(shí)，除了突觸會(huì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)之外，軸突的其他部分也會(huì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)。章魚狀的少突膠質(zhì)細(xì)胞的“觸手”，會(huì)通過尋找軸突傳輸神經(jīng)信號(hào)時(shí)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，來探測軸突的裸露部分。當(dāng)少突膠質(zhì)細(xì)胞的一根“觸手”接觸到正在放電的軸突時(shí)，就會(huì)形成“焊接點(diǎn)”，使軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞之間能夠進(jìn)行通訊。而少突膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)開始在“焊接點(diǎn)”位置形成包裹軸突的髓磷脂。

在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中，我們給少突膠質(zhì)細(xì)胞提供了兩個(gè)選擇，一是存在電活動(dòng)的、具有髓鞘的軸突，二是經(jīng)肉毒桿菌毒素處理，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到抑制的軸突，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞一般會(huì)選擇前者——每八次選擇中，只有一次會(huì)選擇后者。因此，隨著人們學(xué)習(xí)在鋼琴上彈奏《獻(xiàn)給愛麗絲》（Für Elise），髓磷脂會(huì)包裹裸露的軸突，或者由于神經(jīng)回路被反復(fù)激活，現(xiàn)有髓鞘的體積會(huì)增加，加快神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的信息流動(dòng)。如果有新的髓鞘形成，在MRI圖像上，我們將能看到大腦部分區(qū)域的白質(zhì)發(fā)生了變化。

最近，一些研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，動(dòng)作電位（沿軸突傳遞的神經(jīng)脈沖）能促使髓鞘在軸突的裸露區(qū)域上的形成。2014年，美國斯坦福大學(xué)的米歇爾·蒙耶（Michelle Monje）的研究團(tuán)隊(duì)表示，光遺傳學(xué)刺激（使用激光激活神經(jīng)元）能夠促使小鼠大腦中髓鞘的形成。同年，英國倫敦大學(xué)學(xué)院的威廉·理查森（William Richardson）的研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，如果阻止小鼠大腦中新的髓磷脂的形成，小鼠在學(xué)習(xí)如何在跑輪上跑步時(shí)，效率就會(huì)降低。英國愛丁堡大學(xué)的戴維·萊昂斯（David Lyons）和美國科羅拉多大學(xué)丹佛分校布的魯斯·阿佩爾（Bruce Appel）的研究團(tuán)隊(duì)，也在使用共聚焦顯微鏡觀察活體斑馬魚內(nèi)髓磷脂的形成過程。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑制軸突釋放含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡時(shí)，最外面的幾層髓鞘往往會(huì)脫落，少突膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)停止形成髓鞘。

最近，通過與加藤大輔（Daisuke Kato）和其他日本科學(xué)家的合作，我們弄清楚了髓磷脂是通過什么樣的機(jī)制，讓軸突上的多種電信號(hào)同時(shí)到達(dá)運(yùn)動(dòng)皮層（控制運(yùn)動(dòng)的大腦區(qū)域），來促進(jìn)大腦的學(xué)習(xí)。在研究中，我們通過基因改造，讓一些小鼠先天缺乏髓鞘，然后讓這些小鼠拉動(dòng)杠桿以獲得獎(jiǎng)勵(lì)。我們發(fā)現(xiàn)，學(xué)習(xí)這一任務(wù)可以促進(jìn)小鼠運(yùn)動(dòng)皮層中髓鞘的形成。

通過電極記錄小鼠大腦中的神經(jīng)脈沖后，我們發(fā)現(xiàn)，在小鼠運(yùn)動(dòng)皮層中，如果髓鞘的形成受到阻礙，不同軸突上的動(dòng)作電位就難以在同一時(shí)間傳遞到“中繼站點(diǎn)”。然后，我們使用光遺傳學(xué)技術(shù)，使小鼠的神經(jīng)元在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間被激活，增強(qiáng)神經(jīng)脈沖在時(shí)間上的同步性。在這種情況下，即便髓鞘的形成受到障礙，但小鼠仍然熟練完成了學(xué)習(xí)任務(wù)。這種侵入性較低的大腦刺激技術(shù)，也許能有效治療由髓鞘受損引起的神經(jīng)和心理疾病。

盡管取得了這些進(jìn)展，但這并不是說，促進(jìn)軸突髓鞘的形成就足以讓動(dòng)物完成新的學(xué)習(xí)任務(wù)。原因在于，僅讓神經(jīng)脈沖以更快的速度傳播，并不能保證讓它們在同一時(shí)間到達(dá)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵“站點(diǎn)”，還必須有一種方法能減慢過早到達(dá)“中繼站點(diǎn)”的神經(jīng)脈沖的速度。

我們必須通過可控的方式，讓軸突上已經(jīng)形成的髓磷脂變厚或變薄，以加快或減慢信號(hào)的傳遞。在我們的研究之前，除了疾病導(dǎo)致的髓鞘變薄之外，還沒有其他研究提出過如何讓髓鞘變薄，以減慢神經(jīng)脈沖的傳遞速度。而我們最新的研究發(fā)現(xiàn)，另一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與髓鞘的改變密切相關(guān)。

一種名為星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte）的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，能圍繞在郎飛結(jié)周圍。雖然星形膠質(zhì)細(xì)胞具有多種功能，但是它們無法通過電脈沖與其他細(xì)胞進(jìn)行交流，因此大多數(shù)神經(jīng)科學(xué)家?guī)缀鹾雎粤怂鼈?。令人驚訝的是，過去10年的研究表明，在學(xué)習(xí)過程中，兩個(gè)神經(jīng)元之間的突觸附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過釋放或吸收神經(jīng)遞質(zhì)的方式，來調(diào)節(jié)突觸上的信號(hào)傳遞。但直到最近，研究髓磷脂的生物學(xué)家仍然沒有注意到這種獨(dú)特的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

這些郎飛結(jié)周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞（perinodal astrocyte），是如何使髓鞘變薄的呢？就像重新設(shè)計(jì)衣服一樣，這些細(xì)胞可以切割“縫合線”。髓鞘能通過郎飛結(jié)側(cè)面的“螺旋結(jié)”，依附在軸突上。在電子顯微鏡下，軸突和髓磷脂之間的“螺旋結(jié)”就像是縫合線一樣，而每根“縫合線”都是由三個(gè)細(xì)胞粘附分子組成的復(fù)合物。我們對(duì)這些“縫合線”的分子組成的分析表明，其中一種分子——神經(jīng)束蛋白155（neurofascin 155）具有能被凝血酶（thrombin）切割的位點(diǎn)，因此這種蛋白的存在，讓髓磷脂變薄成為了可能。

凝血酶由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生，能通過血管系統(tǒng)進(jìn)入大腦。隨著髓磷脂從軸突上脫離，郎飛結(jié)處裸露的軸突就會(huì)增多。附著軸突上的外層髓磷脂與星形膠質(zhì)細(xì)胞毗鄰，當(dāng)髓磷脂從軸突上脫離時(shí)，外層的髓磷脂會(huì)被少突膠質(zhì)細(xì)胞吸收，使髓鞘變薄。無論是擴(kuò)大郎飛結(jié)的間隙還是使髓鞘變薄，都能減慢神經(jīng)脈沖傳遞的速度。

由白色的髓磷脂組成的絕緣髓鞘，能調(diào)控神經(jīng)信號(hào)沿軸突傳遞的速率。少突膠質(zhì)細(xì)胞開始將髓磷脂包裹在活躍的神經(jīng)元的軸突周圍。軸突的髓鞘化程度能調(diào)控神經(jīng)信號(hào)的傳遞速度，較厚的髓鞘能使神經(jīng)脈沖的傳遞速度更快。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，郎飛結(jié)周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放凝血酶抑制劑，調(diào)控凝血酶對(duì)復(fù)合物（將髓磷脂連接在軸突上）的剪切。在經(jīng)過基因改造的小鼠中，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的凝血酶抑制劑減少時(shí)，在電子顯微鏡下，小鼠的神經(jīng)元上的髓磷脂會(huì)變薄，并且朗飛結(jié)處的間隙也增大了。通過電信號(hào)放大器，我們檢測了神經(jīng)脈沖的傳遞速度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以這種方式讓髓磷脂的厚度變薄后，視神經(jīng)中神經(jīng)脈沖的傳遞速度減慢了約15%，小鼠的視力也下降了。但在注射了用于治療血管疾病的凝血酶抑制劑后，小鼠的這些變化都能逆轉(zhuǎn)。

我們的實(shí)驗(yàn)支持一個(gè)新的設(shè)想：髓磷脂的厚度變化代表了一種新形式的神經(jīng)可塑性，我們可以通過增加和減少髓磷脂來調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)。新增加的髓磷脂層不會(huì)像膠帶一樣纏在軸突上，而是結(jié)合在少突膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)側(cè)——這層膜在髓磷脂下方，像蛇一樣纏繞著軸突。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞能調(diào)控凝血酶對(duì)外層髓磷脂的剝離。髓鞘的厚度不是固定的，而是處于一種動(dòng)態(tài)平衡當(dāng)中——靠近軸突的內(nèi)層會(huì)增厚，而外層會(huì)在星形膠質(zhì)細(xì)胞的控制下被剝離。

腦電波同步

調(diào)整動(dòng)作電位的傳遞時(shí)間，讓神經(jīng)元同步放電，并讓神經(jīng)脈沖在最佳時(shí)機(jī)到達(dá)“中繼站點(diǎn)”，對(duì)增強(qiáng)突觸連接至關(guān)重要。但除此之外，髓磷脂的可塑性也能以另一種方式來調(diào)控神經(jīng)回路的功能和學(xué)習(xí)過程——調(diào)節(jié)腦電波的振動(dòng)頻率。大腦中的神經(jīng)活動(dòng)并非都由感官輸入信號(hào)所觸發(fā)，其中大部分是大腦自發(fā)產(chǎn)生的有意識(shí)和無意識(shí)的神經(jīng)活動(dòng)。這種自發(fā)產(chǎn)生的神經(jīng)活動(dòng)會(huì)產(chǎn)生多種振蕩頻率的腦電波在大腦里傳播。就像汽車的引擎產(chǎn)生不同頻率的震動(dòng)，汽車?yán)锏钠渌考苍谝欢ǖ墓舱耦l率下發(fā)生震動(dòng)。

現(xiàn)在認(rèn)為，這些腦電波或者說振蕩波，是相隔較遠(yuǎn)的神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系的關(guān)鍵機(jī)制，這種機(jī)制對(duì)于神經(jīng)信號(hào)的協(xié)調(diào)和傳遞非常重要。例如，腦電波能讓前額葉皮層（負(fù)責(zé)提供環(huán)境信息）與海馬區(qū)（負(fù)責(zé)編碼空間信息）的神經(jīng)活動(dòng)協(xié)調(diào)一致。這種關(guān)聯(lián)機(jī)制能讓一個(gè)人能在工作中快速識(shí)別熟悉的面孔，但如果換一個(gè)地方，那么這個(gè)人可能就不能像在工作場合一樣快速認(rèn)出同事。

更重要的是，通過鑒別不同頻率的腦電波，能鑒別出大腦所處的不同睡眠階段（對(duì)于儲(chǔ)存長期記憶至關(guān)重要）。我們在睡眠時(shí)，白天的經(jīng)歷會(huì)在大腦里重放，根據(jù)這些經(jīng)歷與其他記憶和情感之間的聯(lián)系，大腦會(huì)將它們標(biāo)記為有用或無效，然后決定是儲(chǔ)存還是刪除。適當(dāng)頻率的腦電波對(duì)于記憶的鞏固是非常重要的，而對(duì)于腦電波的同步，神經(jīng)脈沖的傳遞速度則是關(guān)鍵一環(huán)。

正如兩個(gè)蹣跚學(xué)步的孩子必須精確算出腿部的運(yùn)動(dòng)時(shí)間，讓蹺蹺板上下運(yùn)動(dòng)一樣，腦電波在兩個(gè)神經(jīng)元群之間的傳遞在時(shí)間上也精確配合，只有這樣，兩個(gè)相隔較遠(yuǎn)的神經(jīng)元群才能在振蕩頻率上同步。髓磷脂的可塑性對(duì)于腦電波的同步很重要，因?yàn)樯窠?jīng)脈沖必須要以適當(dāng)?shù)乃俣葌鲗?dǎo)，才能讓兩個(gè)腦區(qū)維持同樣的振蕩頻率。

在這個(gè)模型中，我們對(duì)波的傳播的物理原理進(jìn)行了模擬。2020年，在加拿大多倫多大學(xué)保羅·弗蘭克蘭（Paul Frankland）的實(shí)驗(yàn)室，帕特里克·斯特德曼（Patrick Steadman）和同事所做的一項(xiàng)研究也為上述結(jié)論提供了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。他們的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是經(jīng)過基因改造的小鼠，這些小鼠的髓鞘形成過程能被抑制。在實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)小鼠在危險(xiǎn)環(huán)境是否會(huì)感到害怕，或者記住安全位置，都取決于新的髓磷脂的形成。

弗蘭克蘭和同事還發(fā)現(xiàn)，在這種學(xué)習(xí)任務(wù)中，小鼠睡眠時(shí)海馬區(qū)和前額葉皮層的腦電波頻率會(huì)同步。而抑制新的髓磷脂的形成，會(huì)削弱兩個(gè)腦區(qū)的連接，損害小鼠的記憶。而這種情況經(jīng)常發(fā)生在那些經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件、無法將恐懼與適當(dāng)環(huán)境聯(lián)系在一起的人身上。

在學(xué)習(xí)和完成復(fù)雜任務(wù)的過程中，不同大腦區(qū)域中大量神經(jīng)元會(huì)協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)，這也要求神經(jīng)信號(hào)在龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中以最佳速度傳導(dǎo)。而神經(jīng)信號(hào)能否以最佳速度傳導(dǎo)，髓鞘是很關(guān)鍵的。但當(dāng)人們年齡較大時(shí)，大腦皮層會(huì)開始失去髓磷脂，這也是老年人的認(rèn)知能力下降和更難學(xué)會(huì)新事物的原因之一。

回想一下，你在打長途電話時(shí)，如果信號(hào)傳輸延遲，你的通信是否會(huì)被打亂？大腦中，神經(jīng)活動(dòng)的滯后也會(huì)導(dǎo)致一些精神疾病患者產(chǎn)生認(rèn)知困難和思維混亂。而在許多神經(jīng)和精神疾病中，腦電波的震蕩頻率確實(shí)存在差異。例如，阿爾茨海默病就與大腦白質(zhì)的改變有關(guān)。

調(diào)控髓磷脂產(chǎn)生的藥物可以為治療這些疾病提供新的方法。由于髓鞘形成受到多種形式的神經(jīng)活動(dòng)的影響，而多種方法，如認(rèn)知訓(xùn)練、神經(jīng)反饋和物理療法，可能有助于治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退和其他疾病。最近，韓國的尹丁海（Jung-Hae Youn）和同事對(duì)老年人進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，10周的記憶訓(xùn)練能幫助他們增強(qiáng)記憶力。訓(xùn)練前后的大腦影像顯示，記憶訓(xùn)練讓老年人大腦中與前額葉相連的白質(zhì)束更完整了。

大腦是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，這些新發(fā)現(xiàn)已經(jīng)開始改變我們對(duì)大腦運(yùn)作機(jī)制的理解。長期以來，髓磷脂一直被認(rèn)為是軸突的惰性絕緣層，但現(xiàn)在我們知道，這種成分能夠調(diào)控神經(jīng)信號(hào)的傳遞速度，在人們的學(xué)習(xí)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在突觸之外，我們正在完善對(duì)突觸的可塑性的認(rèn)識(shí)，以便更全面地理解大腦在學(xué)習(xí)時(shí)的改變。

作者簡介：道格拉斯·菲爾茨是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的高級(jí)研究員，主要研究神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與可塑性。

本文譯者：姜海綸是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士，研究方向?yàn)樯窠?jīng)藥理學(xué)。


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