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從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來(lái)說(shuō)，EB 病毒（Epstein-Barr virus，又稱(chēng)人類(lèi)皰疹病毒 4 型）此時(shí)此刻正潛伏在你體內(nèi)。

全球 95% 的人體內(nèi)都有。

這種病毒通過(guò)唾液傳播，所以也許你第一次感染病毒的時(shí)候還是小嬰兒，病毒來(lái)自你的母親，而她體內(nèi)的病毒則感染自她的母親?；蛘吣阋部赡茉谕袃核腥玖瞬《荆只蛘邅?lái)自和你同喝一瓶可樂(lè)的朋友，也或者通過(guò)接吻傳播。

如果是最后一種情況讓年輕的你感染了病毒，那么 EB 病毒可能引發(fā)傳染性單核細(xì)胞增多癥（mononucleosis），又稱(chēng)**“接吻病”**，大量抵抗病原體的免疫應(yīng)答會(huì)引發(fā)長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的喉嚨酸疼、發(fā)燒，以及身體疲勞虛弱。

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你感染 EB 病毒時(shí)的年齡越大，癥狀就越嚴(yán)重，我們目前還不知道其中原因，但這一情況在病毒界并不罕見(jiàn)。

如果你和大部分人一樣，感染時(shí)還是嬰兒或者幼童，那么最初的癥狀相當(dāng)輕微，即使算不上無(wú)癥狀感染也難以察覺(jué)。

所以，這一病毒低調(diào)行事，幾乎感染了整個(gè)地球。有時(shí)候大家會(huì)開(kāi)玩笑地稱(chēng)呼它為“人人病毒”。一旦進(jìn)入人體，EB 病毒就會(huì)藏匿于細(xì)胞中陪你走完這一生。

大部分時(shí)候，這種病毒是溫和無(wú)害的。然而凡事總有例外。

自 1964 年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，EB 病毒不僅被證明會(huì)引發(fā)傳染性單核細(xì)胞增多癥，還與頭頸癌、血液癌癥和胃癌存在明確關(guān)聯(lián)。更有爭(zhēng)議的是，EB 病毒與一些自身免疫性疾病也相關(guān)。2022 年發(fā)表的兩項(xiàng)獨(dú)立研究都明確表示，EB 病毒是至今無(wú)藥可以根治的絕癥——多發(fā)性硬化（multiple sclerosis）的致病因子。

一些人感染后幾乎不被發(fā)覺(jué)，還有一些人感染后會(huì)患上性命攸關(guān)的慢性疾病。EB 病毒為何會(huì)引發(fā)人類(lèi)宿主差異如此顯著的命運(yùn)？

伴隨我們一生的病毒

早在 EB 病毒被發(fā)現(xiàn)那天起，它就攪渾了我們對(duì)病毒的固有觀念。

第一個(gè)懷疑 EB 病毒存在的人是在烏干達(dá)工作的英國(guó)外科醫(yī)生丹尼斯·伯基特（Denis Burkitt），他有過(guò)一個(gè)“離經(jīng)叛道”的想法，認(rèn)為自己常在當(dāng)?shù)赜淄砩峡吹降漠惓ｎM骨腫瘤是由未知病原體引發(fā)的。

這類(lèi)腫瘤生長(zhǎng)快速，24 至 48 小時(shí)內(nèi)體積就能增加一倍，其中充滿(mǎn)白細(xì)胞或者癌變的淋巴細(xì)胞。這種疾病后來(lái)被稱(chēng)為伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）。

伯基特之所以懷疑有病原體，是因?yàn)轭M骨腫瘤總是從一個(gè)區(qū)域擴(kuò)散到鄰近區(qū)域，并遵循季節(jié)性傳播模式。換句話來(lái)說(shuō)，這種淋巴瘤看上去像傳染病。

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1963 年，來(lái)自患有伯基特淋巴瘤女孩的細(xì)胞活檢被一路送到英國(guó)病毒學(xué)家安東尼·愛(ài)潑斯坦（Anthony Epstein）在倫敦的實(shí)驗(yàn)室。他的學(xué)生伊馮娜·巴爾（Yvonne Barr）協(xié)助準(zhǔn)備樣品。在電子顯微鏡下，他們看到了一種形狀獨(dú)特的皰疹病毒——該病毒家族還包括生殖器皰疹、唇皰疹和水痘背后的病毒——而且充滿(mǎn)了腫瘤細(xì)胞。結(jié)案了？還沒(méi)有。當(dāng)時(shí)，病毒可能致癌的觀點(diǎn)“相當(dāng)小眾”。

上世紀(jì) 70 年代在愛(ài)潑斯坦實(shí)驗(yàn)室工作的癌癥研究者阿蘭·瑞金森（Alan Rickinson）如此評(píng)價(jià)道，“當(dāng)時(shí)引來(lái)了大片質(zhì)疑聲?！贝送?，病毒的普遍性讓情況相當(dāng)混亂。批評(píng)者指出，患有伯基特淋巴瘤的兒童體內(nèi)存在 EB 病毒抗體，但非洲的其他健康兒童也有抗體，這是毋庸置疑的。美國(guó)兒童、遙遠(yuǎn)的冰島的農(nóng)民、以及巴西熱帶雨林偏遠(yuǎn)部落的人也是如此?？茖W(xué)家檢查的病毒遍布世界各地，而伯基特淋巴瘤大部分僅發(fā)生在于赤道非洲。有沒(méi)有可能 EB 病毒只是無(wú)辜的“旁觀者”呢？為什么病毒沒(méi)有在世界其他地方引發(fā)疾病呢？

這種幾乎人人都攜帶的病毒確實(shí)致病，只是科學(xué)家不知道去哪里檢查，直到得到指引。1967 年，一位在美國(guó)費(fèi)城實(shí)驗(yàn)室研究 EB 病毒和癌癥的技術(shù)員生病了，表現(xiàn)出了傳染性單核細(xì)胞增多癥的癥狀。在此之前她是極少數(shù) EB 病毒抗體測(cè)試呈陰性的人之一，于是她定期向?qū)嶒?yàn)室獻(xiàn)血，提供已知的陰性樣本。當(dāng)她病愈返回崗位之后，她的抗體測(cè)試變成了陽(yáng)性，極高的陽(yáng)性。這暗示了我們?nèi)缃褚阎氖聦?shí)：EB 病毒是傳染性單核細(xì)胞增多癥最常見(jiàn)的致病因。

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最終，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了病毒與其他癌癥之間更多的聯(lián)系：鼻咽癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤以及其他形式的淋巴瘤都與 EB 病毒有關(guān)。總而言之，它需要對(duì)全球 1.5% 的癌癥病例負(fù)責(zé)。EB 病毒感染最先引發(fā)的兩種癌癥在咽喉和胃部細(xì)胞中出現(xiàn)，其他的則會(huì)影響白細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞，后者是 EB 病毒特異性感染的對(duì)象，尤其是 B 細(xì)胞。

要知道，我們身體中的每一個(gè) B 細(xì)胞都是為識(shí)別不同的假想敵而生。如果某一特定 B 細(xì)胞從未發(fā)現(xiàn)與自己匹配的“敵人”，它就會(huì)死亡，我們的身體會(huì)將其作為無(wú)用的免疫細(xì)胞而無(wú)情剔除。如果B細(xì)胞確實(shí)找到了匹配的“敵人”，那么它就會(huì)分裂轉(zhuǎn)變成記憶性B細(xì)胞，伴隨人類(lèi)一生，始終守衛(wèi)人體，抵御感染。

EB 病毒的天才之處在于利用了這一常規(guī)過(guò)程。它操縱受感染的 B 細(xì)胞，讓它們認(rèn)為自己已被激活，所以接下來(lái)就會(huì)轉(zhuǎn)變成長(zhǎng)久存在的記憶性 B 細(xì)胞，而病毒則隱藏其中長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年。這是皰疹病毒家族共同擁有的一種特殊能力，比如水痘病毒會(huì)隱藏在神經(jīng)細(xì)胞中，在時(shí)機(jī)合適時(shí)令攜帶者患上帶狀皰疹。

EB 病毒偶爾會(huì)從藏匿之地現(xiàn)身進(jìn)行自我復(fù)制，復(fù)制數(shù)量剛剛好夠它繼續(xù)生存——既不會(huì)少到在找到另一名宿主前就被免疫系統(tǒng)消滅，也不會(huì)多到傷害當(dāng)前宿主。病毒與免疫系統(tǒng)處于穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，相互制約。“病毒與宿主建立了長(zhǎng)期關(guān)系，相當(dāng)優(yōu)雅?！泵绹?guó)佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida）的 EB 病毒學(xué)家、傳染病醫(yī)生蘇秘塔·卜哈杜里-麥金托什（Sumita Bhaduri-McIntosh）說(shuō)道。

一旦這種平衡被打破，一個(gè)可能的結(jié)果就是癌癥。作為操縱被感染的細(xì)胞的一部分，EB 病毒似乎抑制了細(xì)胞的正常死亡過(guò)程。如果拒絕死亡的細(xì)胞擁有其他異常特征，那人就會(huì)罹患像伯基特淋巴瘤這樣的癌癥?！霸诖蟛糠智闆r下，當(dāng)病毒現(xiàn)身在這一癌癥中，后續(xù)就會(huì)出現(xiàn)在其他癌癥中，它是鏈條中的一個(gè)環(huán)節(jié)?！比鸾鹕f(shuō)，“顯然它也不是唯一的生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)因子。”這也解釋了為什么 EB 病毒不會(huì)讓它感染的每一個(gè)人都得癌癥，只有那些很不幸同時(shí)還獲得了其他突變等錯(cuò)誤設(shè)定的人才會(huì)。以伯基特淋巴瘤為例，癌細(xì)胞還出現(xiàn)過(guò)奇怪的染色體重排，科學(xué)家了解到這與瘧疾感染相關(guān)。這就解釋了伯基特觀察到的獨(dú)特地理模式：EB 病毒無(wú)處不在，但伯基特淋巴瘤常見(jiàn)于瘧疾流行的地區(qū)。

如今，人們知道 EB 病毒是第一個(gè)不僅與直接發(fā)病相關(guān)，還與初次感染數(shù)年后可能出現(xiàn)的癌癥相關(guān)的人類(lèi)病毒。它挑戰(zhàn)了病毒短期內(nèi)觸發(fā)免疫、導(dǎo)致疾病這一傳統(tǒng)范式。畢竟它始終逗留在我們體內(nèi)，與我們的免疫系統(tǒng)持續(xù)相互作用，伴隨我們一生。

引發(fā)絕癥

多年來(lái)，越來(lái)越多的 EB 病毒異常能力的跡象開(kāi)始顯現(xiàn)。病毒或者其抗體似乎偏倚性地出現(xiàn)在自身免疫性疾病患者身上，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及多發(fā)性硬化，另外還有慢性疲勞綜合征患者。這些慢性病的生物學(xué)機(jī)制比癌癥更難以捉摸，因此研究難度尤其大。EB 病毒和這些疾病之間的關(guān)系仍然只是暗示性的，目前尚無(wú)法明確。這些患者可能所有人都攜帶 EB 病毒，但是所有健康的人也有?！皩?duì)照組中有全球 95% 的人口，這可不是流行病學(xué)研究的好開(kāi)頭?！庇?guó)倫敦帝國(guó)理工學(xué)院（Imperial College London）的 EB 病毒研究員保羅·法瑞爾（Paul Farrell）講道。

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美國(guó)哈佛大學(xué)（Harvard University）的流行病學(xué)家阿爾貝托·阿舍里奧（Alberto Ascherio）的最新研究解決了這一難題，他們檢查了美國(guó)國(guó)防部 20 多年來(lái)采集的大量人類(lèi)血清樣本（原本用來(lái)檢測(cè) HIV）。利用這 1000 萬(wàn)名成人的血樣，研究人員成功發(fā)現(xiàn)了一群最初 EB 病毒陰性，但在 20 年的時(shí)間內(nèi)被感染的人類(lèi)，他們患多發(fā)性硬化的可能性增加了 32 倍。第二項(xiàng)研究來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)（Stanford University），為這一相關(guān)性補(bǔ)充了一個(gè)可能的因果關(guān)系：一些多發(fā)性硬化患者擁有一種抗體，既可以與 EB 病毒蛋白結(jié)合，也可以識(shí)別多發(fā)性硬化癥中被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊的一類(lèi)大腦蛋白。長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家一直懷疑存在這樣的交叉作用，直到今天才得以證實(shí)?！斑@就像一座巨大的信息火山?！睂?duì)于最近的研究瑞金森如此評(píng)價(jià)道。然而，與 EB 病毒相關(guān)的癌癥一樣，只有一小部分病毒感染者最終會(huì)發(fā)展成多發(fā)性硬化，所以一定還有某個(gè)或某些其他觸發(fā)因子在發(fā)揮作用。我們才剛剛開(kāi)始了解這一過(guò)程。

與新冠后遺癥有關(guān)？

新冠肺炎也重新喚起了人們對(duì) EB 病毒感染長(zhǎng)期后果的興趣。一項(xiàng)最新的新冠長(zhǎng)期后遺癥研究發(fā)現(xiàn)，EB 病毒感染是四大主要風(fēng)險(xiǎn)因子之一，一些新冠長(zhǎng)期后遺癥可能由 EB 病毒的重新激活導(dǎo)致，因?yàn)榇藭r(shí)身體正因與新冠病毒斗爭(zhēng)而虛弱不堪。

我們?nèi)绾闻袛噙@一無(wú)處不在的病毒的危險(xiǎn)性呢？它很少引發(fā)嚴(yán)重的疾病，一旦發(fā)作卻會(huì)致人死地。

目前，我們沒(méi)有辦法預(yù)防 EB 病毒感染，無(wú)法避免所有人類(lèi)分享唾液的接觸方式：母親會(huì)親吻自己的孩子，一個(gè)蹣跚學(xué)步的孩子可能把任何東西往嘴里塞。幾十年來(lái)，科學(xué)家一直致力于疫苗研發(fā)。許多長(zhǎng)期致力于此的研究人員希望病毒與多發(fā)性硬化的關(guān)系重燃 EB 病毒疫苗研發(fā)的熱情。十多年前，一家醫(yī)藥企業(yè)曾放棄過(guò)一款候選疫苗，該疫苗可成功預(yù)防傳染性單核細(xì)胞增多癥，但無(wú)法同時(shí)預(yù)防 EB 病毒感染?！皬尼t(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，這一結(jié)果很不理想。”美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)（University of Minnesota）的病理學(xué)家漢克·巴爾福（Hank Balfour）說(shuō)，因?yàn)橹荒茴A(yù)防傳染性單核細(xì)胞增多癥的疫苗并沒(méi)有明確的市場(chǎng)需求。不過(guò)，預(yù)防多發(fā)性硬化可能為此增添額外的動(dòng)力。

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目前，兩款分別來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和莫德納公司（Moderna）的最新候選疫苗已經(jīng)/即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：它們是否比舊疫苗更有效。“即使無(wú)法預(yù)防感染，我們?nèi)匀荒軌驕p少 EB 病毒相關(guān)疾病，”致力于研發(fā)其中一款疫苗的 NIH 病毒學(xué)家杰弗里·科恩（Jeffrey Cohen）如此表示。然而，如何阻止多年后出現(xiàn)的疾病，例如癌癥或者多發(fā)性硬化，在傳統(tǒng)的疫苗試驗(yàn)中難度極大。EB 病毒感染的發(fā)病率如此低，癥狀又需要很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)發(fā)作，而疫苗受試者不過(guò)幾百或數(shù)千人，為期也不過(guò)幾年，很難提供明確證據(jù)?？贫髡f(shuō)，最有可能的情況是，如果疫苗對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥有效，它們就能獲批用來(lái)保護(hù)尚未感染 EB 病毒的人。一旦上市，成千上萬(wàn)的人就能接種疫苗，然后持續(xù)跟蹤數(shù)年，我們就能清晰看到它是否對(duì)癌癥或者多發(fā)性硬化癥有效。

曾和 EB 病毒的發(fā)現(xiàn)者愛(ài)潑斯坦共事的瑞金森說(shuō)，所有的最新進(jìn)展都表明 EB 病毒研究迎來(lái)了“黃金時(shí)機(jī)”。已經(jīng)從英國(guó)伯明翰大學(xué)（University of Birmingham）退休的他表示，自己現(xiàn)在無(wú)法繼續(xù)追尋下去了?，F(xiàn)在，輪到下一代科學(xué)家們?nèi)ソ忾_(kāi)EB病毒剩下的謎團(tuán)。人類(lèi)與之共存的更好方法，或許就在不遠(yuǎn)的未來(lái)。

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