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我們知道了許多人類衰老的基本機制，可并不知道為什么有些人能活得那么久。

撰文 | Richard Faragher（布萊頓大學老年生物學教授），Nir Barzilai（阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學院醫(yī)學和遺傳學教授）

翻譯 | 小葉

如果一個男人現(xiàn)在35歲，他在未來十年內(nèi)離世的幾率只有1.5%，但當他活到75歲，那么在85歲之前離世的幾率則增加到45% [1]。顯然，衰老對于健康來說是件壞事。不過，從好的方面看，我們對調(diào)控衰老和老年病的基礎(chǔ)機制的認識突飛猛進。

一些與生命過程密切相關(guān)的東西，比如干細胞供給和細胞間通訊，有時被稱為“衰老標志物”[2]，它們在生命早期讓我們健康成長。但當這些東西開始衰敗時，問題隨之出現(xiàn)?？茖W家不斷展開臨床試驗，以確定靶向這些標志物是否能改善糖尿病腎病[3]、免疫功能的各個方面[4]、以及衰老相關(guān)的肺部瘢痕[5]等等。到目前為止進展不錯。

譯者注：2013年一篇發(fā)表于《細胞》（Cell）的綜述文章[2]總結(jié)了九大衰老標志物，包括基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳變化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感知功能失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭和細胞間通訊變化。

但遺憾的是，衰老生物學中仍有許多懸而未決的大問題。為了評估這些問題的實質(zhì)以及解決方法，美國衰老研究協(xié)會（AFAR）最近召開一系列會議，聚集頂尖科學家和醫(yī)生。專家們一致認為，理解百歲以上老人的特殊生物學機制是一項關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

在英國，這些百歲壽星只占人口不足0.02%，他們卻已經(jīng)比同輩人多活了近50年，因為上世紀20年代出生的人平均壽命不到55歲。他們是怎么做到的？

我們知道，百歲老人能活這么久是因為他們特別健康。與大部分普通人相比，他們的健康狀態(tài)能保持約30年，而當他們生病時，也只會持續(xù)很短的時間。這種“發(fā)病率壓縮”[6]顯然對他們非常有益，也有利于整個社會。在美國，百歲老人生命最后兩年的醫(yī)療費用只有70歲逝世的人費用的三分之一（大多數(shù)百歲老人甚至不用看醫(yī)生）。

百歲老人的后代往往也比平均人口健康得多，這表明他們遺傳到了父母的一些有益因子。但究竟是遺傳因素還是環(huán)境因素呢？

百歲老人并不總健康生活

百歲老人是健康生活的典范嗎？對普通大眾來說，注意體重，不抽煙，適度飲酒，每天至少吃5份水果和蔬菜，就能比完全不注意健康生活的人多活14年[7]。這一差異超過了英國最富裕和最貧困地區(qū)間所見到的差異，所以，出于直覺，良好的生活方式能幫助人們活過一個世紀。

但令人意外的是，事實并非完全如此。一項研究發(fā)現(xiàn)[8]，德系猶太百歲老人60%以上大半生都是“老煙槍”，其中一半的人還同時肥胖，不到一半的人也就稍微運動兩下，素食者更是不到3%。而且，這些百歲老人的后代并不比普通人更有健康意識。

但是，與食物消耗、財富和體重相同的同輩人相比，這些百歲老人患心血管疾病的概率只有50% [9]。也就是說，這些人體內(nèi)與生俱來有著異于常人之處。

一個大秘密

因此，有沒有可能是什么罕見遺傳因素呢？如果有的話，存在兩種運作機制。其一，百歲老人可能攜帶能延長壽命的異?；蜃儺?；或者反過來，他們可能缺乏導(dǎo)致晚年疾病或損傷的常見基因變異。一些研究，包括我們自己的研究[10]，已經(jīng)表明，百歲老人擁有的不良基因變異和普通人一樣多。

還有一些人甚至攜帶兩種已知的阿爾茨海默病風險基因（APOE4）拷貝，卻不會得病。所以，一個合理的假設(shè)就是百歲老人攜帶罕見的有益基因變異，而非缺少致病基因。目前可獲取的最佳數(shù)據(jù)與該結(jié)論一致。

超過60%的百歲老人都擁有基因變化，在生命早期調(diào)控生長的基因發(fā)生了改變。在其他物種中也能觀察到長壽個體的存在，而百歲老人正是人類物種的杰出代表。大部分人都知道，小型犬要比大型犬活得更長久[11]，但很少有人注意到，這是動物界的普遍現(xiàn)象。矮種馬的壽命長于一般馬[12]；許多擁有矮化突變的實驗室小鼠活得也比正常體型的小鼠更久[13]。造成這一現(xiàn)象的一個潛在原因是IGF-1生長激素的水平降低了，盡管人類壽星不一定比其他人更矮小[14]。

小型犬比大型犬更長壽 圖片來源：anetapics/Shutterstock

顯然，生長激素在生命早期非常必要，但越來越多的證據(jù)表明，從中年至晚年，高水平的IGF-1與晚年疾病的增加相關(guān)聯(lián)[15]。而其中具體的作用機制仍待闡釋。然而，在百歲老人群體中，生長激素水平最低的女性還是比水平最高的女性活得更久[16]。而且前者的認知功能和肌肉功能也更發(fā)達。

不過，這無法徹底解決問題。百歲老人在其他方面也與眾不同。例如，他們的膽固醇水平往往很好，這暗示著長壽可能出于多種原因。

總而言之，長壽老人是“自然實驗”的成果。他們向我們證明，即便個體受到風險遺傳基因的影響，抑或是自主選擇忽略健康信息，也有可能活得更健康長久——只要擁有一些人們尚不了解的罕見突變。

理解這些機制的確切運作原理有助于科學家研發(fā)新藥，或者其他干預(yù)手段，能在關(guān)鍵時刻靶向關(guān)鍵組織中的生物過程。如果這一切都能成為現(xiàn)實，那也許我們中有更多人能見到下一個世紀的陽光。不過，在那之前，還是要謹慎聽從百歲老人的生活秘訣。

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