《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征新療法可改善預(yù)后

美國波士頓兒童醫(yī)院Adrienne G. Randolph團隊研究了兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的初步治療方案和效果。這一研究成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

為了評價免疫調(diào)節(jié)藥物治療兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）的實際療效并指導(dǎo)治療，2020年3月15日至10月31日，研究組對美國58家醫(yī)院收治的年齡小于21歲的MIS-C住院患者的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行了分析。

采用傾向評分匹配法和逆概率加權(quán)法評估靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）加糖皮質(zhì)激素與單純IVIG初始免疫調(diào)節(jié)治療的有效性，并對MIS-C基線嚴重程度和人口統(tǒng)計學(xué)特征進行校正。主要結(jié)局是第二天或之后的心血管功能障礙；次要結(jié)局包括主要結(jié)局的組成部分，第一天或之后接受輔助治療，第二天或之后持續(xù)或復(fù)發(fā)發(fā)熱。

共有518例MIS-C患者（中位年齡8.7歲）接受至少一種免疫調(diào)節(jié)治療，75%的患者此前健康，其中9人死亡。在傾向評分匹配分析中，首次接受IVIG加糖皮質(zhì)激素治療（103例）在第2天或之后心血管功能障礙的風(fēng)險為17%，顯著低于單純接受IVIG治療（31%）。

接受IVIG加糖皮質(zhì)激素治療的患者與單純IVIG相比，綜合結(jié)局各組分的風(fēng)險也較低：分別有8%和17%的患者出現(xiàn)左心室功能障礙，13%和24%的患者使用血管加壓藥后導(dǎo)致休克。接受IVIG加糖皮質(zhì)激素治療的患者有34%使用輔助治療，顯著低于單純接受IVIG的患者（70%）；但兩組的發(fā)熱風(fēng)險相差不大，分別為31%和40%。逆概率加權(quán)分析證實了傾向得分匹配分析的結(jié)果。

研究結(jié)果表明，對于患有MIS-C的兒童和青少年，初次使用IVIG加糖皮質(zhì)激素治療與單獨使用IVIG相比，新發(fā)或持續(xù)性心血管功能障礙的風(fēng)險顯著降低。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102605

《癌細胞》

利用進化關(guān)系預(yù)測黑色素瘤抗藥性

比利時癌癥生物學(xué)中心Jean-Christophe Marine和Florian Rambow小組合作的最新研究利用進化關(guān)系預(yù)測了黑色素瘤細胞對抗癌藥物的遺傳與非遺傳抗性。相關(guān)論文在線發(fā)表于《癌細胞》。

研究表明在使用絲裂劑激活蛋白激酶治療的黑色素瘤細胞中，其最小殘留疾病（MRD）抗性產(chǎn)生過程中，瞬態(tài)神經(jīng)嵴干細胞（NCSC）群的出現(xiàn)受環(huán)境影響。這種增加依賴于膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子依賴性信號級聯(lián)，其以局灶性黏合激酶（FAK）依賴的方式激活A(yù)KT信號途徑。通過抑制FAK消除NCSC細胞群可以阻礙患者來源腫瘤異種移植物的復(fù)發(fā)。

令人驚訝的是，最終對該治療產(chǎn)生免疫的所有腫瘤都具有賦予抵抗力的遺傳改變，并增加對細胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種消除黑色素瘤非遺傳耐藥性的方法，并證明MRD的細胞組成決定了不同耐藥的產(chǎn)生途徑。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.05.015

《美國化學(xué)會志》

降斑點酸是一種選擇性變構(gòu)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

美國密歇根大學(xué)Anna K. Mapp及團隊研究發(fā)現(xiàn)降斑點酸是一種選擇性變構(gòu)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《美國化學(xué)會志》。

轉(zhuǎn)錄蛋白—蛋白質(zhì)相互作用抑制劑（PPIs）作為工具和治療應(yīng)用都具有很高的價值。例如，由轉(zhuǎn)錄輔激活子Med25介導(dǎo)的PPI網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)和運動途徑，PPI網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)有助于腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。Med25中的典型轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點較大，拓撲結(jié)構(gòu)較小，因此不存在一系列有吸引力的小分子結(jié)合位點。

該文中，研究人員證明了去甲西酮天然產(chǎn)物降斑點酸通過一個替代的結(jié)合位點在體外和細胞培養(yǎng)中阻斷Med25—轉(zhuǎn)錄激活劑PPIs發(fā)揮作用。降斑點酸靶向一個包含高度動態(tài)的環(huán)結(jié)合位點，該環(huán)位于一個標準結(jié)合表面的兩側(cè)，并且在這樣做的過程中，降斑點酸在正位和變構(gòu)上改變了患者衍生的三陰性乳腺癌模型中Med25驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄。

研究結(jié)果突出了Med25作為治療靶點的潛力，以及在其他具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)動態(tài)環(huán)所提供的抑制劑發(fā)現(xiàn)機會。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1021/jacs.1c03258

協(xié)同質(zhì)子電子轉(zhuǎn)移介質(zhì)電催化還原C-C π—鍵

美國加州理工大學(xué)Jonas C.Peters研究團隊的一項最新研究提出了二茂鈷衍生的協(xié)同質(zhì)子電子轉(zhuǎn)移（CPET）介質(zhì)電催化還原C-C π—鍵——富馬酸加氫的模型研究。這一研究成果發(fā)表于《美國化學(xué)會志》。

研究小組在此論證了富馬酸酯C-C π—鍵的選擇性氫化可以通過電催化CPET實現(xiàn)，使用包含二茂鈷和栓系布朗斯特堿的CPET介質(zhì)。只有當介質(zhì)存在時，電催化氫化反應(yīng)才觀察到高選擇性。

機理分析揭示了基于底物濃度的兩種不同的動力學(xué)機制：低富馬酸濃度通過速率限制的CPET，然后是電子轉(zhuǎn)移/質(zhì)子轉(zhuǎn)移（ET/PT）步驟，而高濃度通過速率限制的ET/PT步驟，通過CPET。

據(jù)了解，開發(fā)還原CPET對于C-C π—鍵的還原是不夠的，包括活性烯烴，在標準電化學(xué)還原過程中可能被破壞，例如競爭的析氫反應(yīng)或齊聚。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1021/jacs.1c03335