《癌細(xì)胞》

致癌性染色體外DNA可全面放大染色體轉(zhuǎn)錄

美國杰克遜基因醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室Chia-Lin Wei、Roel G.W. Verhaak等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，致癌性染色體外DNA可作為移動(dòng)增強(qiáng)子全面放大染色體轉(zhuǎn)錄。該項(xiàng)研究成果近日在線發(fā)表于《癌細(xì)胞》。

研究人員利用ChIA-PET和ChIA-Drop染色質(zhì)相互作用測(cè)定來表征了影響癌癥轉(zhuǎn)錄程序的全基因組染色體外環(huán)狀DNA（ecDNA）介導(dǎo)的染色質(zhì)接觸。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來源的神經(jīng)球和前列腺癌細(xì)胞培養(yǎng)物中的ecDNA具有廣泛的ecDNA內(nèi)部和全基因組染色體相互作用的特征。ecDNA—染色質(zhì)接觸灶的特征在于廣泛的高水平H3K27ac信號(hào)，主要集中在表達(dá)水平提高的染色體基因上。前列腺癌細(xì)胞具有由特征增強(qiáng)子組成的合成ecDNA環(huán)，導(dǎo)致染色體基因轉(zhuǎn)錄的全基因組激活。

以單分子分辨率解析ecDNA的染色體靶標(biāo)表明，在ecDNA指導(dǎo)的相互作用網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的空間聚集與活躍表達(dá)的癌基因直接存在關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果表明，ecDNA可以作為移動(dòng)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并在癌癥中顯示出潛在的合成非整倍體轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制 。

據(jù)介紹，ecDNA作為癌癥基因組中的一種普遍存在但表征不多的致癌性改變而出現(xiàn)。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.006

《科學(xué)》

研究揭示脂肪酸光脫羧酶的機(jī)理和動(dòng)力學(xué)

法國艾克斯—馬賽大學(xué)F. Beisson等研究人員合作揭示脂肪酸光脫羧酶的機(jī)理和動(dòng)力學(xué)。相關(guān)論文近日發(fā)表在《科學(xué)》上。

通過結(jié)合靜態(tài)的、時(shí)間分辨的低溫捕獲光譜學(xué)、晶體學(xué)和計(jì)算分析，研究人員表征了小球藻脂肪酸光脫羧酶（FAP）反應(yīng)中間體的時(shí)間范圍（從亞皮秒到毫秒）。來自同步加速器和自由電子激光X射線源的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)突出了氧化黃素發(fā)色團(tuán)的不尋常彎曲形狀。

研究人員證明，脫羧作用直接發(fā)生在脂肪酸底物還原激發(fā)的黃素上。隨著黃素通過烷基自由基中間體的再氧化，大部分裂解的二氧化碳意外地在100納秒內(nèi)轉(zhuǎn)化，最有可能轉(zhuǎn)化為碳酸氫鹽。該反應(yīng)比溶液中的反應(yīng)快幾個(gè)數(shù)量級(jí)。兩個(gè)嚴(yán)格保守的殘基R451和C432對(duì)于底物穩(wěn)定和功能性電荷轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

據(jù)悉，F(xiàn)AP是一種具有潛在綠色化學(xué)應(yīng)用的光酶。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abd5687

靶向DNPH1使BRCA缺陷細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感

英國弗朗西斯—克里克研究所Stephen C. West、Kasper Fugger等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，靶向DNPH1能夠使BRCA缺陷細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感。相關(guān)論文近日發(fā)表在《科學(xué)》上。

研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制DNPH1，一種消除細(xì)胞毒性核苷酸5—羥甲基—脫氧尿苷（hmdU）單磷酸的蛋白質(zhì)，可增強(qiáng)BRCA缺陷細(xì)胞對(duì)聚（ADP—核糖）聚合酶（PARP）抑制劑（PARPi）的敏感性。合成致死是由SMUG1糖基化酶對(duì)基因組hmdU的作用介導(dǎo)的，導(dǎo)致PARP卡死、復(fù)制叉塌陷、DNA斷裂形成和凋亡。

hmdU和DNPH1抑制處理能夠使獲得PARPi抗性的BRCA1缺陷細(xì)胞重新敏感。由于基因組hmdU是PARPi敏感性的關(guān)鍵決定因素，因此靶向DNPH1為BRCA缺陷型癌癥對(duì)PARPi治療的超敏化提供了一種有前途的策略。

據(jù)悉，BRCA1或BRCA2腫瘤抑制基因的突變使個(gè)體容易患乳腺癌和卵巢癌。在臨床中，這些癌癥用靶向聚（ADP—核糖）PARP的抑制劑治療。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abb4542

非遠(yuǎn)洋魚類早于四足動(dòng)物出現(xiàn)雙側(cè)視覺投影

法國索邦大學(xué)Alain Chédotal和Filippo Del Bene團(tuán)隊(duì)合作取得一項(xiàng)新突破。他們揭示非遠(yuǎn)脊骨魚中存在雙側(cè)視覺投影，并且早于四足動(dòng)物出現(xiàn)。近日，《科學(xué)》發(fā)表了這項(xiàng)成果。

他們顯示非遠(yuǎn)洋魚類中存在雙側(cè)視覺投影，并且同側(cè)投影的出現(xiàn)與陸地過渡或掠食行為無關(guān)。他們還報(bào)告說，指定視覺系統(tǒng)側(cè)向性的發(fā)育程序在魚類和哺乳動(dòng)物之間有所不同，因?yàn)閆ic2轉(zhuǎn)錄因子（指定四足動(dòng)物中的同側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞）似乎不存在于魚類神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中。但是，人ZIC2在斑馬魚中過表達(dá)誘導(dǎo)同側(cè)視覺投射。因此，雙側(cè)視覺的出現(xiàn)可能早于四足動(dòng)物中雙目視覺投影的存在。

據(jù)介紹，在大多數(shù)脊椎動(dòng)物中，照相機(jī)式眼睛包含視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)元，這些神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)元投射到大腦兩側(cè)的視覺中心。 然而，在魚類中，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞僅被神經(jīng)支配于對(duì)側(cè)，這表明在四足動(dòng)物中出現(xiàn)了雙側(cè)視覺投射。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abe7790