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轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)???復(fù)旦大學(xué)供圖

本報(bào)訊?復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員徐彥輝課題組的研究長(zhǎng)文日前在線發(fā)表于《科學(xué)》，首次報(bào)道了包含TFIID的完整轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物（PIC）結(jié)構(gòu)，揭示了PIC如何識(shí)別不同類型啟動(dòng)子并完成多步組裝的完整動(dòng)態(tài)過程。該研究是繼解析剪接體復(fù)合物之后，中國(guó)科學(xué)家在轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域完成的又一經(jīng)典工作。

以人類為代表的高等生物，進(jìn)化出復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，利用同一套基因組遺傳信息，分化出數(shù)百種不同的細(xì)胞類型。轉(zhuǎn)錄起始過程發(fā)生在幾萬種不同基因高度多樣化的啟動(dòng)子區(qū)。啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄起始過程的調(diào)控是細(xì)胞體系內(nèi)最為核心的生命過程之一，對(duì)其進(jìn)行研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的重大前沿課題。

目前分子生物學(xué)教科書中的轉(zhuǎn)錄起始模型是TBP特異性識(shí)別并彎曲含有TATA box的啟動(dòng)子，招募RNA聚合酶II并組裝PIC啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。然而，有超過85%的人類基因啟動(dòng)子不含有TATA box，并且?guī)缀跛械幕蜣D(zhuǎn)錄過程都需要完整TFIID復(fù)合物，其功能并不能被TBP所替代。因此，盡管已有大量基于TBP的PIC復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究，包含TFIID的完整PIC是如何在不同類型啟動(dòng)子上進(jìn)行組裝的卻一直沒有被闡明。

徐彥輝課題組利用冷凍電鏡方法，解析了PIC組裝過程中所有關(guān)鍵組裝步驟和狀態(tài)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。為搞清PIC對(duì)各種不同類型啟動(dòng)子的識(shí)別，研究人員在涵蓋所有啟動(dòng)子類型（3種）的8個(gè)啟動(dòng)子及5個(gè)突變啟動(dòng)子上，組裝PIC復(fù)合物并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析。25個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)提供了PIC組裝的不同階段、不同功能狀態(tài)、不同啟動(dòng)子類型的全覆蓋結(jié)構(gòu)信息。

研究發(fā)現(xiàn)，TFIID含有多個(gè)DNA結(jié)合區(qū)，具有較高的序列包容度，可識(shí)別各種不同類型的基因啟動(dòng)子；針對(duì)不同類型啟動(dòng)子，PIC通過兩種方式將啟動(dòng)子推動(dòng)至聚合酶催化中心上方準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄，提出“雙路徑啟動(dòng)子推動(dòng)”模型；處于Drive構(gòu)象的完整PIC，為轉(zhuǎn)錄起始做好了兩方面準(zhǔn)備。

研究人員表示，這項(xiàng)工作在分子水平上展示了高度動(dòng)態(tài)的轉(zhuǎn)錄起始過程，為后續(xù)研究基因表達(dá)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ)。

《科學(xué)》審稿專家認(rèn)為，“該研究成果對(duì)今后幾年的真核轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控研究有指導(dǎo)性意義，一經(jīng)發(fā)表必將成為經(jīng)典”。（黃辛）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.aba8490