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圖片來源：Pixabay

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來源 斯坦福大學(xué)

翻譯 劉詩宇

編輯 戚譯引

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研究人類演化的最佳方式之一，就是同演化層面上與我們密切相關(guān)的非人類物種進行對比，并找出其中的相似性。盡管這能夠幫助科學(xué)家尋找我們身為人類的關(guān)鍵，但它所提供的視野卻過于狹窄，因此極難定義。為了消除這一矛盾，來自美國斯坦福大學(xué)（Stanford University）的研究者們發(fā)明了一項用來比對基因差異的新技術(shù)。

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通過用該技術(shù)進行的兩組獨立實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)了人類與黑猩猩間新的遺傳差異：SSTR2 和 EVC2 顯著的表達差異。SSTR2 是一個在大腦皮層中調(diào)控神經(jīng)元的活動的基因，并已知與人類的某些神經(jīng)精神疾?。ɡ绨柎暮Ｄ『途穹至寻Y）相關(guān)，而 EVC2 則與面部形狀緊密相關(guān)。研究結(jié)果于 3 月 17 日分別發(fā)表于《自然》（Nature）與《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）。

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“研究人類演化具有重要意義，這不僅僅是為了理解我們從何而來，也是為了搞清楚為什么人類會患上那些其他物種中未曾出現(xiàn)的疾病，”本文的通訊作者，近期于斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)畢業(yè)的 Rachel Agoglia 表示。

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發(fā)表于《自然》的研究闡述了這項新技術(shù)的細節(jié)。它涉及將人類和黑猩猩的皮膚細胞修飾，使其表現(xiàn)出類似干細胞的行為，然后讓兩者融合。干細胞具有在人為干預(yù)下分化為多種其他細胞類型的能力（但無法產(chǎn)生完整生物體）。

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“這些細胞在此類研究中發(fā)揮著重要且特別的作用，使我們能夠精確地并行對比人類和黑猩猩的基因和它們的活性，”斯坦福大學(xué)人文與科學(xué)學(xué)院（Stanford's School of Humanities and Sciences）的生物學(xué)副教授 Hunter Fraser 表示。Fraser 是《自然-遺傳學(xué)》研究的資深作者，并且與斯坦福藥學(xué)院（Stanford School of Medicine）精神病學(xué)和行為科學(xué)準教授 Sergiu Pa?ca 同為《自然》研究的共同資深作者。

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仔細對比

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順式調(diào)控元件（cis-regulatory element）會影響位于同一條 DNA 分子或染色體上附近基因的表達，而Fraser 實驗室致力于探索在此層面比對人類與其他靈長類動物遺傳信息的方式。而另一類元件——反式調(diào)控因子（trans-regulatory factor），能夠調(diào)控位于基因組中其他染色體上遙遠基因的表達。由于它們產(chǎn)生的廣泛影響，在緊密相關(guān)的物種中，反式調(diào)控因子（例如蛋白質(zhì)）相比于順勢調(diào)控元件更不容易發(fā)生變化。

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但即使科學(xué)家已經(jīng)能夠采用人類和黑猩猩中相似的細胞進行試驗，他們?nèi)匀恍枰岱罎撛诘母蓴_因素。比如說，Pa?ca 解釋道，不同物種之間發(fā)育時序的差異顯著阻礙著大腦發(fā)育的研究。這是因為人類大腦與黑猩猩大腦會以極為不同的速度發(fā)育，而且并沒有一種明確的方式來將兩者直接比對。將人類和黑猩猩的 DNA 置于同一個細胞核中，使科學(xué)家能夠排除大部分的干擾因素。

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在利用這些細胞的初步實驗中，Agoglia 誘導(dǎo)細胞形成皮質(zhì)球狀體（cortical spheroids），這是一種類器官，由一束腦細胞構(gòu)成，高度模擬了發(fā)育中的哺乳動物大腦皮質(zhì)。Pa?ca 實驗室處在發(fā)展大腦類器官和類組裝體（assembloid）領(lǐng)域的前沿，并以此研究人類大腦如何組裝，以及疾病如何影響這一過程。

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“人類大腦在它大多數(shù)的發(fā)育階段中都是無法被介入研究的，無論是分子層面還是細胞層面，因此我們引入了皮質(zhì)球來幫助我們介入這些關(guān)鍵過程，”Pa?ca 表示，他同時也是斯坦福大腦器官發(fā)生學(xué)（Stanford Brain Organogenesis）項目主管（Bonnie Uytengsu and Family Director）。

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當(dāng)大腦細胞組成的 3D 簇在培養(yǎng)皿中發(fā)育成熟，它在這個過程中會模擬其物種早期神經(jīng)發(fā)育的遺傳活動。由于人類和黑猩猩的 DNA 被“綁定”，置于相同的細胞環(huán)境中，它們因而被暴露在相同的條件下，并且平行成熟。因此，研究者們借此觀測到的遺傳活動差異，能夠被合理地歸因于兩個物種間真實存在的遺傳學(xué)差異。

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研究者利用生長了 200 天的融合細胞來培育類腦器官，并借助它鎖定了數(shù)千個在不同物種間表現(xiàn)出順勢調(diào)節(jié)差異的基因。他們決定深入研究其中一個名為 SSTR2 的基因。這個基因編碼促生長素抑制素（somatostatin）神經(jīng)遞質(zhì)受體，在人類神經(jīng)元中大量表達。研究人員進一步比較了人類和黑猩猩細胞，并確認這種蛋白質(zhì)在人類皮層細胞中的表達量更高。在此之上，研究人員用能夠結(jié)合 SSTR2 的小分子藥物處理黑猩猩與人類細胞，并發(fā)現(xiàn)相比于黑猩猩的細胞，人類神經(jīng)元對它的反應(yīng)更加顯著。

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這表明人類皮層回路的神經(jīng)元活動能夠經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)進行調(diào)節(jié)。有趣的是，因為 SSTR2 參與了許多腦部疾病，這種神經(jīng)調(diào)節(jié)活動可能同樣與疾病相關(guān)。

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“在靈長類腦部的演化過程中，神經(jīng)回路中可能加入了極其復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)控特征，而這些調(diào)控過程在特定條件下會被擾亂，從而增加其對神經(jīng)精神疾病的易感性，”Pa?ca 表示。

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Fraser 表示，這些結(jié)果本質(zhì)上“證明了我們在這些融合細胞中觀測到的現(xiàn)象確實與細胞的生理相關(guān)”。

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調(diào)查極端差異

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在發(fā)表于《自然-遺傳學(xué)》的研究中，實驗小組將他們的融合細胞誘導(dǎo)為顱神經(jīng)嵴（neural crest）細胞。此結(jié)構(gòu)在頭骨和面部引發(fā)骨骼和軟骨的產(chǎn)生，并決定面部長相。

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“我們對于這些類型的細胞很有興趣，因為面部差異被認為是人類和黑猩猩之間最極端的解剖學(xué)差異之一，而且這些差異事實上能夠在諸多方面上影響我們的行為和演化，例如進食、感官、大腦增大和語言，”Fraser 實驗室的博士后、發(fā)布于《自然-遺傳學(xué)》研究的通訊作者 David Gokhman 表示，“同樣，人類中最常見的多種先天性疾病也與面部結(jié)構(gòu)相關(guān)?！?/p>

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在融合細胞中，研究者們確認了一種基因表達通路，它在黑猩猩基因中的活躍程度遠比在人類基因中更高。這其中，基因 EVC2 在黑猩猩中的活躍程度達到人類中的 6 倍?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)表明，具有失活 EVC2 的人類擁有比他人更扁平的面部，這表明此基因能夠解釋人類擁有相比其他靈長類更為扁平的面部的原因。

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研究者們進一步確認，25 個與失活 EVC2 相關(guān)的可觀測面部特征在人類和黑猩猩間存在明顯不同。而這其中，有 23 個特征的差異并不符合研究者們基于人類中 EVC2 的低活性所做出的預(yù)期。在此之上，研究者們又降低了小鼠中 EVC2 的活性，并發(fā)現(xiàn)它在嚙齒類動物中也能起到相似的效果，導(dǎo)面部發(fā)育得更為扁平。

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工具盒中的新工具

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這個新的實驗平臺并不打算取代現(xiàn)有的細胞比對研究，但研究者們希望它有助于帶來關(guān)于人類演化和整體演化進程的新發(fā)現(xiàn)。

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“人類的發(fā)育和人類基因組已經(jīng)被詳盡地研究了，”Fraser 表示，“我的實驗室對人類演化很有興趣，不過仰賴于如此豐富的知識財富，這個成果也同樣能夠拓寬我們探索演化過程的視角。”

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展望未來，F(xiàn)raser 實驗室正著力于將融合細胞誘導(dǎo)分化為其他類型的細胞，包括肌肉細胞、其他類型的神經(jīng)元細胞、皮膚細胞和軟骨細胞，來拓寬他們研究人類獨有特質(zhì)的研究范圍。與此同時，Pa?ca 實驗室正著眼于調(diào)查與星形膠質(zhì)細胞（astrocyte）相關(guān)的遺傳差異，這些細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中體積較大的多功能細胞，但往往由于科學(xué)家更傾向于研究那些更風(fēng)光的神經(jīng)元而被忽視。

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“人們總是在思考神經(jīng)元是如何演化的，但同時我們不應(yīng)該低估星形膠質(zhì)細胞在演化中發(fā)生的變化。僅僅是人類與其他靈長類動物中，星形膠質(zhì)細胞大小的差異就已經(jīng)十分巨大，”Pa?ca 表示?！拔业膶?dǎo)師，已故的 Ben Barres，稱這些細胞為‘人類的基礎(chǔ)’，我們都認定他一定是發(fā)現(xiàn)了什么?！?/p>

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參考來源：

https://news.stanford.edu/press/view/38666


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