圖中紅色信號即是新生的肝細(xì)胞，集中在肝小葉的中間區(qū)

肝臟是人體內(nèi)重要的代謝器官，主要功能細(xì)胞是肝細(xì)胞。肝臟一旦受損，需要“新生”肝細(xì)胞才能完成功能修復(fù)。因此，肝臟疾病治療中尋找新生肝細(xì)胞的來源是科學(xué)家致力解決的問題。近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）周斌研究組開發(fā)了一種可以長時間不間斷捕捉細(xì)胞增殖的新技術(shù)——ProTracer，利用該技術(shù)他們發(fā)現(xiàn)了成體肝臟中新生肝細(xì)胞的來源。2月26日凌晨，相關(guān)研究成果發(fā)表于《科學(xué)》。

肝臟的基本單位是肝小葉，肝小葉中的肝細(xì)胞通過自我增殖產(chǎn)生新的肝細(xì)胞。每個肝小葉可以分為多個區(qū)域，這些區(qū)域中的肝細(xì)胞“不盡相同”，究竟哪一區(qū)域的肝細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力，科學(xué)家還未找到準(zhǔn)確答案。

以往有關(guān)肝細(xì)胞來源的研究均是依賴單個分子標(biāo)記來追蹤肝臟中某一肝細(xì)胞亞群，再觀察這個亞群的擴(kuò)增情況。這種方法效率較低，且缺少對整個肝臟所有肝細(xì)胞增殖能力的分析，猶如盲人摸象，觀察的是事物的局部而非整體。若要準(zhǔn)確尋找到新生肝細(xì)胞的來源，需要在肝臟整體水平上檢測所有肝細(xì)胞的增殖情況。

傳統(tǒng)檢測細(xì)胞增殖的方法就像照相機(jī)，只能拍攝一個瞬間，即檢測某個時間點的細(xì)胞增殖，并且無法對各類細(xì)胞的增殖做精準(zhǔn)區(qū)分。肝細(xì)胞增殖速率較為緩慢，而肝臟中其他類型的細(xì)胞比如巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖的速率又相對較快。利用傳統(tǒng)方法檢測細(xì)胞增殖，在某一時間點內(nèi)能夠獲取的肝細(xì)胞增殖信號非常微少甚至沒有，即便有也很容易被其他細(xì)胞的增殖信息淹沒。

周斌研究組開發(fā)了一種能夠捕捉細(xì)胞增殖的錄像機(jī)——ProTracer，既可以在長時間內(nèi)不間斷地追蹤細(xì)胞增殖，又可以精準(zhǔn)定位，追蹤某一特定細(xì)胞類群（如肝細(xì)胞）的細(xì)胞增殖，讓黑夜中只有被鎖定目標(biāo)的“星群”發(fā)光，而不是在滿天繁星中找尋其中的一兩顆。在小鼠實驗中，他們利用這項技術(shù)，給增殖的肝細(xì)胞打上“唯一標(biāo)記”，經(jīng)過長達(dá)數(shù)周至數(shù)月的“密切”追蹤，最終發(fā)現(xiàn)成體肝臟中新生肝細(xì)胞主要來源于肝小葉中間區(qū)域的肝細(xì)胞。

“這項研究通過全新的視角和技術(shù)手段，直觀展現(xiàn)了所有肝細(xì)胞類群的增殖情況，揭示了成體肝臟在生理穩(wěn)態(tài)和損傷再生過程中肝細(xì)胞的來源，為肝臟損傷修復(fù)再生研究開辟了新思路，為肝臟疾病的治療提供了新的理論基礎(chǔ)?！敝鼙蟾嬖V《中國科學(xué)報》，新開發(fā)的ProTracer技術(shù)具有長時間不間斷檢測細(xì)胞增殖的能力，可以特異性地標(biāo)記某種特定細(xì)胞譜系的細(xì)胞增殖，并且實現(xiàn)了不犧牲樣品直接活體檢測細(xì)胞增殖，從多個維度提高了細(xì)胞增殖檢測的能力和范圍，可以廣泛應(yīng)用于不同組織器官細(xì)胞增殖的檢測，為發(fā)育生物學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和再生醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域的研究提供強(qiáng)大技術(shù)支撐。

據(jù)悉，該工作得到了國內(nèi)外權(quán)威專家的高度評價。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院教授Emma R. Anderssion針對該項工作在《科學(xué)》發(fā)表了題為“In the zone for liver proliferation（肝增殖的最佳區(qū)域）”的亮點專評文章，評價該工作“開發(fā)了非常有趣新穎的追蹤細(xì)胞增殖的新技術(shù)——ProTracer，揭示了肝臟在生理穩(wěn)態(tài)和不同損傷狀態(tài)下肝細(xì)胞的來源”，并贊許了ProTracer技術(shù)的應(yīng)用前景，認(rèn)為“ProTracer提供了連續(xù)不斷地追蹤成年期較長時間（數(shù)月）內(nèi)成年細(xì)胞增殖的可能性，從而能夠鑒定出各種器官中增殖速率較慢的細(xì)胞和稀有干細(xì)胞，有可能揭示出以前未知的干細(xì)胞群”。

來自國家肝癌科學(xué)中心的中國工程院院士王紅陽評價該工作“另辟蹊徑，利用新技術(shù)直觀地、無偏見地尋找到新生肝細(xì)胞的來源，為肝再生的機(jī)制探索和肝臟疾病的臨床研究提供了新思路、新技術(shù)，為轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究奠定了扎實基礎(chǔ)”。她認(rèn)為“ProTracer技術(shù)具有廣泛的實用性，可以拓展到人體多種組織器官中有關(guān)細(xì)胞增殖、起源等的研究” 。

周斌研究組的副研究員何靈娟博士（現(xiàn)就職于西湖大學(xué)）、博士后蒲文娟、博士研究生劉秀秀為該論文共同第一作者，周斌為該論文通訊作者。該工作獲得了瑞士諾華醫(yī)學(xué)生物研究所教授Jan S. Tchorz、南京醫(yī)科大學(xué)教授季勇、瑞典阿斯利康 Qing-Dong Wang博士和上海南方模式生物公司孫瑞林博士及其團(tuán)隊的大力支持。該工作也得到分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心動物平臺和和細(xì)胞分析技術(shù)平臺的大力支持，并得到來自中科院、基金委、科技部以及上海市科委等部門的經(jīng)費支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abc4346



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