?5-HT₃受體在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)

近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心袁曙光課題組與德國(guó)馬普生物物理所合作，利用真實(shí)細(xì)胞膜冷凍電鏡技術(shù)，解析了血清素受體5-HT₃離子通道的高分率三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并通過生物計(jì)算系統(tǒng)闡述了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子原理。相關(guān)成果發(fā)表于《自然—通訊》。袁曙光和Mikhail Kudryashev為共同通訊作者，張盈怡和Patricia M. Dijkman 為共同第一作者。深圳先進(jìn)院鄒榮峰和Horst Vogel也參與該工作。

該工作首次突破性地證明傳統(tǒng)的人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的冷凍結(jié)構(gòu)與真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)差異巨大（主鏈RMSD高達(dá)33埃米），顛覆傳統(tǒng)人們認(rèn)為的在人造細(xì)胞膜或者沉淀劑的環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與其生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)相同的觀點(diǎn)。此外，通過全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑可以正常激活真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)，而不能激活在人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步佐證了人造細(xì)胞膜或沉淀劑環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與真實(shí)生理狀態(tài)差異巨大，不一定具有生理活性。

血清素受體（或稱5-羥色胺受體）是在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一組G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和配體門控離子通道（LGIC），位于動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞和其它類型細(xì)胞的細(xì)胞膜，并介導(dǎo)血清素作為內(nèi)源性配體和廣泛范圍的藥物和致幻藥物的作用。血清素受體可分為7個(gè)亞科 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆, 5-HT₇。其中5-HT₃與抑郁癥、嘔吐、止疼等疾病密切相關(guān)，是新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

本工作首次在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出5-HT₃受體的三維精細(xì)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（PDB：6Y5A）。其主鏈的RMSD與人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)差異高達(dá)33埃米；離子通道半徑差異高達(dá)5埃米。通過生理狀態(tài)環(huán)境下的全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，在人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)與激動(dòng)劑結(jié)合后，不能激活5-HT₃受體形成連續(xù)水分子通路，不能激活5-HT₃受體行使生理功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而本團(tuán)隊(duì)在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)在相同條件下可以正常激活5-HT₃離子通道并行使正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

目前，眾多膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)均在人造細(xì)胞膜和沉淀劑的環(huán)境下所解析。本工作突破性地在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出重要膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，為基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)提供了可靠的理論基礎(chǔ)，大大減少了新藥研發(fā)的試錯(cuò)成本。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-21016-7



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