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研究人員在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)大腦類器官藝術(shù)圖???圖片來(lái)源：Fabio Buonocore

本報(bào)訊?研究人員創(chuàng)造了一種小型類腦器官，它含有滅絕的人類近親——尼安德特人和丹尼索瓦人的基因變體。這些由人體干細(xì)胞培育的組織，遠(yuǎn)不能真正代表這些滅絕人種的大腦，但它們的大小、形狀和紋理與人類類器官明顯不同。相關(guān)論文近日刊登于《科學(xué)》，該成果有助于科學(xué)家理解人類大腦進(jìn)化的基因路徑。

瑞士巴塞爾大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Gray Camp表示，“這是一篇與眾不同的論文，包含了一些非同尋常的觀點(diǎn)?！盋amp實(shí)驗(yàn)室去年報(bào)告了正在生長(zhǎng)的大腦類器官，其中含有尼安德特人和人類共有的一種基因。

人類與尼安德特人和丹尼索瓦人的關(guān)系比現(xiàn)存任何靈長(zhǎng)類動(dòng)物都密切，尼安德特人40%的基因組至今仍然在人類身上。但是科學(xué)家研究這些古老人種大腦的手段有限——其軟組織沒(méi)有得到很好的保存，而且大多數(shù)研究依賴于檢查頭骨化石的大小和形狀。了解這兩種古人的基因與人類的差異是很重要的，它有助于研究人員理解是什么讓人類獨(dú)一無(wú)二——尤其是大腦。

美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校神經(jīng)科學(xué)家Alysson Muotri團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9，將尼安德特人和丹尼索瓦人的NOVA1基因?qū)肴祟惗嗄芨杉?xì)胞。他們將這些細(xì)胞培養(yǎng)成類器官——類腦組織塊，直徑可達(dá)5毫米，并與正常的人類大腦類器官進(jìn)行了比較。

很明顯，表達(dá)NOVA1古老變體的類器官是不同的。Muotri說(shuō)：“當(dāng)看到類器官的形狀時(shí)，我們就知道自己找到了一些東西?！比祟惔竽X的類器官通常是光滑和球狀的，而古老基因類器官有粗糙、復(fù)雜的表面，而且更小。研究人員認(rèn)為，這可能是由于細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖方式的不同。

為確定這些類器官中表達(dá)了哪種古老基因，研究人員將人類基因組序列與兩個(gè)尼安德特人和一個(gè)丹尼索瓦人幾乎完整的基因組進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)61種基因的人類版本與古老版本存在不同。其中，NOVA1參與形成大腦的突觸或神經(jīng)連接，當(dāng)其活性改變時(shí)，就與神經(jīng)紊亂有關(guān)。

人類NOVA1基因與其他現(xiàn)存靈長(zhǎng)類動(dòng)物的古老變體的區(qū)別僅在于一個(gè)堿基，研究人員使用CRISPR-Cas9將其編輯到干細(xì)胞中，并交換了由古老類有機(jī)物產(chǎn)生的NOVA1蛋白中的一個(gè)氨基酸?！笆聦?shí)上，幾乎所有人現(xiàn)在都有這個(gè)版本，而不是舊版本，這意味著它在進(jìn)化的某些階段給了我們巨大的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)在的問(wèn)題是，這些優(yōu)勢(shì)是什么?！盡uotri說(shuō)。

研究小組發(fā)現(xiàn)，古老基因和人類類器官有277個(gè)基因具有不同活性，已知其中一些基因會(huì)影響神經(jīng)元的發(fā)育和連通性。這些古老類器官中確實(shí)含有不同水平的突觸蛋白，它們的神經(jīng)元活性比對(duì)照組的神經(jīng)元更不規(guī)律，而且成熟得更快。

未參與該研究的德國(guó)慕尼黑路德維?！ゑR克西米利安大學(xué)進(jìn)化遺傳學(xué)家Wolfgang Enard說(shuō)：“最重要的發(fā)現(xiàn)是，將（基因）恢復(fù)到祖先的狀態(tài)，你就會(huì)在有機(jī)體中看到一種效果?！彼麑?duì)如此小的基因差異導(dǎo)致如此明顯的變化感到驚訝，但懷疑類器官的奇怪外觀能否告訴我們很多關(guān)于尼安德特人大腦的信息。

Camp也警告說(shuō)，這些古老類器官不太可能完全代表真正的尼安德特人組織。相反，觀察到的特征可能是改變了一種存在于人體的重要蛋白質(zhì)的結(jié)果，因?yàn)殡S著時(shí)間推移，許多突變疊加在一起產(chǎn)生了復(fù)合效應(yīng)。他說(shuō)：“你把氨基酸拿掉，大腦就不能工作了?！?/p>

也有專家認(rèn)為，這種經(jīng)過(guò)編輯的有機(jī)體方法對(duì)于研究靈長(zhǎng)類動(dòng)物的大腦進(jìn)化還是有用的。Muotri團(tuán)隊(duì)計(jì)劃將其他基因編輯到類器官中，從而為了解人類大腦提供思路。他說(shuō)，如果研究人員能夠理解將人類帶入目前狀態(tài)的進(jìn)化途徑，他們可能會(huì)加深對(duì)人類大腦特有疾病的理解。（魯亦）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.aax2537