課題設(shè)計及主要結(jié)論

2月5日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心張澤民課題組聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院步召德課題組和季加孚課題組，在《細(xì)胞》期刊發(fā)表研究論文。該研究在單細(xì)胞水平對15個癌種內(nèi)腫瘤浸潤髓系細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)性的刻畫，比較了肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在不同癌種內(nèi)的特性，為靶向不同癌種內(nèi)髓系細(xì)胞的免疫治療提供了重要依據(jù)。

“本項(xiàng)研究首次通過泛癌分析刻畫了腫瘤浸潤髓系細(xì)胞在不同癌種內(nèi)的特征圖譜，并系統(tǒng)性地對比了各類髓系細(xì)胞類群在不同癌種內(nèi)組成和功能上的差異?！蓖ㄓ嵶髡咧粡垵擅窀嬖V《中國科學(xué)報》。

他認(rèn)為，此項(xiàng)國際領(lǐng)先的開創(chuàng)性工作，可為人們進(jìn)一步研究髓系細(xì)胞類群功能影響，以及開發(fā)新的靶向髓系細(xì)胞的免疫療法提供新的思路。研究為在鼻咽癌中開展靶向肥大細(xì)胞的免疫療法提供了全新思路；為LAMP3⁺樹突狀細(xì)胞的潛在來源及其在腫瘤免疫中發(fā)揮的功能提供了依據(jù)；并為后續(xù)開發(fā)特異性靶向不同癌種內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫療法奠定了基礎(chǔ)。

研究者主要有三大發(fā)現(xiàn)。其一是肥大細(xì)胞在多癌種內(nèi)呈現(xiàn)不同的功能狀態(tài)；其二，激活態(tài)的LAMP3⁺樹突狀細(xì)胞廣泛存在于多種腫瘤內(nèi)；其三，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在不同癌種內(nèi)存在高度異質(zhì)性。

腫瘤具有復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。癌細(xì)胞通過與多種其他類型的細(xì)胞（如免疫細(xì)胞）相互作用形成復(fù)雜的細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。除淋巴細(xì)胞外，髓系細(xì)胞也是腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的重要組成成分之一，它在調(diào)節(jié)腫瘤炎癥反應(yīng)以及血管生成等方面發(fā)揮著重要作用，因而成為臨床研究中癌癥治療的又一熱門靶細(xì)胞。

盡管單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于刻畫腫瘤浸潤免疫細(xì)胞特征，并在特定癌種內(nèi)鑒定出新的髓系細(xì)胞類群，但是這些新鑒定的髓系細(xì)胞類群是否廣泛存在于各類腫瘤內(nèi)部目前仍不可知。

因此，研究者通過整合實(shí)驗(yàn)室自己產(chǎn)出的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)及已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)，構(gòu)建了15個癌種內(nèi)的髓系細(xì)胞圖譜，并系統(tǒng)性地比較了各髓系細(xì)胞類群在不同癌種間組成、發(fā)育及功能上的異同。

在對比各類髓系細(xì)胞類群在不同癌種內(nèi)的分布和功能特征后，研究人員發(fā)現(xiàn)鼻咽癌腫瘤浸潤的肥大細(xì)胞中TNF+/VEGFA+細(xì)胞比例明顯高于其他癌種，提示鼻咽癌腫瘤中浸潤的肥大細(xì)胞可能具有更強(qiáng)的抗腫瘤特性，相應(yīng)的臨床生存分析進(jìn)一步支持了這一結(jié)論。

隨后，通過細(xì)胞間相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，研究人員推測鼻咽癌腫瘤內(nèi)部富集的IL1B+巨噬細(xì)胞可以通過IL1B-ADRB2間的相互作用誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的抗腫瘤特性。

研究人員發(fā)現(xiàn)此前在肝癌腫瘤內(nèi)報道的一類新的成熟態(tài)LAMP3+樹突狀細(xì)胞廣泛存在于15個癌種中，且這類細(xì)胞可以根據(jù)其發(fā)育起源進(jìn)一步細(xì)致地刻畫其轉(zhuǎn)錄組特征。

通過對比不同癌種內(nèi)髓系細(xì)胞亞群組成及轉(zhuǎn)錄組的相似性，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在不同癌腫內(nèi)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性。特別地，盡管不同類型癌癥中均存在與腫瘤患者較差預(yù)后相關(guān)的促血管生成巨噬細(xì)胞類群，但其在不同癌種內(nèi)呈現(xiàn)不同的特征標(biāo)記基因。。這一結(jié)果表明靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫治療方案尤其需要考慮其在不同癌種內(nèi)的轉(zhuǎn)錄特異性。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.010



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