大規(guī)模單細(xì)胞研究解析了新冠病人免疫特征

新冠肺炎給全球社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了極大災(zāi)難。認(rèn)識(shí)和理解新冠肺炎發(fā)病機(jī)理對(duì)于診療與防控具有重要意義。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)在生命科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用催生了許多重要的發(fā)現(xiàn)，然而該技術(shù)在新冠肺炎研究中的應(yīng)用因其成本高、樣本量小，存在統(tǒng)計(jì)效力不足、結(jié)論可靠性疑問等問題。

為快速解決這一難題，我國(guó)十多個(gè)省市、四十多家醫(yī)院大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)在2020年5月自發(fā)組建了“新冠肺炎單細(xì)胞研究中國(guó)聯(lián)盟”，旨在協(xié)同建立新冠肺炎單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組大隊(duì)列大數(shù)據(jù)，為揭示新冠肺炎發(fā)病機(jī)制和免疫學(xué)特征發(fā)出中國(guó)聲音。相關(guān)研究成果于2月3日在《細(xì)胞》線上發(fā)表。

此次研究共有19位通訊作者，是一個(gè)空前強(qiáng)大的研究陣容。王福生院士、王紅陽院士、卞修武院士的團(tuán)隊(duì)亦加盟其中。

經(jīng)過四個(gè)半月的日夜奮戰(zhàn)，聯(lián)盟共獲得196例新冠病人的284個(gè)樣本的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)規(guī)模超過25T，細(xì)胞數(shù)量接近150萬個(gè)單細(xì)胞。迅速完成數(shù)據(jù)整合與分析后，揭示了新冠病毒感染機(jī)制和在不同疾病發(fā)病階段機(jī)體免疫反應(yīng)特點(diǎn)。

“本項(xiàng)研究揭示了，除了傳統(tǒng)認(rèn)為的呼吸系統(tǒng)上皮細(xì)胞以外，多種免疫細(xì)胞中也可以檢測(cè)到新冠病毒，并且具有活躍轉(zhuǎn)錄、復(fù)制等生命跡象，這可能是新冠病毒區(qū)別于SARS冠狀病毒的重要特點(diǎn)?！背晒ㄓ嵶髡咧弧⒈本┐髮W(xué)教授張澤民告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

這一發(fā)現(xiàn)和基于尸檢的對(duì)新冠病毒S蛋白進(jìn)行組織切片染色的結(jié)果一致。值得注意的是，新冠病毒受體蛋白ACE2在免疫細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，提示新冠病毒可能存在潛在的新受體來感染宿主細(xì)胞。

新冠病毒不僅可以感染多種細(xì)胞類型，而且在不同的細(xì)胞中會(huì)引發(fā)不同的反應(yīng)。纖毛上皮細(xì)胞感染新冠病毒后更傾向于從組織上脫落下來，而不引起免疫反應(yīng)。而鱗狀上皮細(xì)胞感染新冠病毒后會(huì)傾向于與免疫細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞相互作用，從而觸發(fā)與啟動(dòng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。特別地,新冠病毒特異誘導(dǎo)鱗狀上皮細(xì)胞高表達(dá)的ANXA1、S100A8/9會(huì)在重癥病人的發(fā)病期外周血中的免疫細(xì)胞中普遍上調(diào)，通過FPR1和TLR4等受體引發(fā)全身的、系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)風(fēng)暴。

流行病學(xué)研究顯示年齡與性別和新冠患者的病癥嚴(yán)重程度有關(guān)，但具體的免疫機(jī)制并不清楚。該研究通過對(duì)本次大隊(duì)列大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，年齡主要和中性粒細(xì)胞、幼稚CD8⁺T細(xì)胞的降低相關(guān)，而性別差異主要體現(xiàn)在男性比女性具有更低水平的效應(yīng)T細(xì)胞，年齡和性別通過影響病人的基礎(chǔ)免疫力來影響新冠感染的嚴(yán)重程度。此外，研究還揭示了與新冠嚴(yán)重程度相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的源頭。其中，巨核細(xì)胞以及單核細(xì)胞的部分亞群會(huì)高表達(dá)各類細(xì)胞因子，并在重癥病人中具有更高的表達(dá)水平，是潛在的細(xì)胞因子風(fēng)暴的來源。

面對(duì)新冠疫情的重大考驗(yàn)，中國(guó)科學(xué)家自發(fā)組織的單細(xì)胞測(cè)序聯(lián)盟在短期內(nèi)建立的新冠肺炎大隊(duì)列和單細(xì)胞大數(shù)據(jù)，為揭示新冠肺炎發(fā)病機(jī)制和免疫特征提供了新認(rèn)識(shí)和新線索，對(duì)于進(jìn)一步更加有效地防控和治療新冠肺炎具有重要意義。

中國(guó)新冠肺炎單細(xì)胞研究聯(lián)盟的成員單位包括：北京大學(xué)、海軍軍醫(yī)大學(xué)、廣州生物島實(shí)驗(yàn)室、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)等。

相關(guān)論文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00148-3



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