-推動(dòng)揭示2型糖尿病等復(fù)雜遺傳病的分子機(jī)制

SELEX原理示意圖
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圖中展示了在基因組瀏覽器中觀察到的SNP rs7118999可以影響HLF轉(zhuǎn)錄因子的親和力，從而通過(guò)三維基因組折疊的方式，引起下游APOC3基因表達(dá)的差異。右圖展示了在肝臟細(xì)胞中敲低HLF會(huì)導(dǎo)致APOC3基因表達(dá)的下降，進(jìn)一步驗(yàn)證了該團(tuán)隊(duì)的科學(xué)假設(shè)。
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一般來(lái)講，人與人之間在基因組DNA序列上存在約千分之一甚至更小的差異，這些差異往往導(dǎo)致了個(gè)體間遺傳性狀的差別。比如，在同樣生活環(huán)境下，有的個(gè)體患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前的遺傳學(xué)研究主要利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）尋找與復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)，但GWAS在找到基因序列差異與疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的時(shí)候，并不能同時(shí)反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理，阻礙了人們從關(guān)聯(lián)中尋找預(yù)防和治療這些疾病的分子靶標(biāo)，成為一直困擾遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究者的難題。
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北京時(shí)間1月28日凌晨，《自然》發(fā)表了西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部功能基因組學(xué)研究組教授嚴(yán)健團(tuán)隊(duì)及其合作者的最新研究成果《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對(duì)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》，在國(guó)際上首次公布了該團(tuán)隊(duì)成功利用針對(duì)含有單核苷酸多態(tài)性的配體指數(shù)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)，即SNP-SELEX技術(shù)，分析人類基因組中95886個(gè)常見(jiàn)的非編碼位點(diǎn)突變對(duì)270個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結(jié)合的影響。其研究結(jié)果為揭示2型糖尿病等復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制提供了重要的理論依據(jù)，是后基因組時(shí)代的一項(xiàng)突破性研究進(jìn)展。
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據(jù)文章作者之一的任兵教授介紹，該項(xiàng)研究以遺傳研究已有基礎(chǔ)較為豐富的2型糖尿病為基礎(chǔ)，從已知與該病關(guān)聯(lián)的突變?nèi)胧?，以高通量手段揭示了大量突變?cè)诜肿铀降纳飳W(xué)功能，并驗(yàn)證了部分突變引起細(xì)胞代謝變化的原理，為2型糖尿病的臨床治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。
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“之前的類似研究都是以單個(gè)或幾個(gè)突變作為對(duì)象，這樣要完全了解2型糖尿病這種同時(shí)受到幾百上千個(gè)突變影響的復(fù)雜疾病，在短時(shí)間內(nèi)是無(wú)法完成的，大大阻礙了開發(fā)治療手段的進(jìn)程。而這項(xiàng)研究一下子就解決了近10萬(wàn)個(gè)突變的分子機(jī)制問(wèn)題，是一項(xiàng)重大突破?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡咧弧⒌谝蛔髡邍?yán)健說(shuō)。
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嚴(yán)健還介紹，“以此為基礎(chǔ)，我們相信類似的研究手段可以進(jìn)一步擴(kuò)展到其他遺傳疾病的研究中，包括腸癌、前列腺癌等，將對(duì)解釋這類疾病的遺傳特性，找到臨床診斷的分子標(biāo)記物等工作都具有建議和指導(dǎo)作用。”
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據(jù)了解， 該研究成果由中國(guó)西北大學(xué)、美國(guó)路德維西癌癥研究所（任兵教授團(tuán)隊(duì)，本文共同通訊作者）、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院（Jussi Taipale教授團(tuán)隊(duì)，本文共同通訊作者）等單位合作完成，是西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部自成立以來(lái)的首篇《自然》論文，也是以西北大學(xué)為第一作者單位在《自然》《科學(xué)》正刊發(fā)表的第16篇論文。
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相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03211-0



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