?新技術(shù)幫助研究人員看到癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。圖片來源：Jeffrey Quinn

在牛頓力學(xué)中，如果你知道一個球的速度、位置以及作用其上所有的力，你就能知道球在未來任何時間的運(yùn)動方向。

一支研究團(tuán)隊希望在細(xì)胞上做同樣的事情——測量癌細(xì)胞在任何給定時間的位置，甚至預(yù)測它們未來會出現(xiàn)在哪里。

人們知道，當(dāng)癌癥局限于身體的一個部位時，通常可以通過手術(shù)或其他療法進(jìn)行治療。目前，大部分與癌癥有關(guān)的死亡源于轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)在，研究人員繪制出癌細(xì)胞詳細(xì)的家族樹，以便追蹤細(xì)胞譜系，從而發(fā)現(xiàn)單個癌細(xì)胞何時變得異常，并開始“跳到”到身體其他部位。相關(guān)論文近日發(fā)表于《科學(xué)》。

看到“轉(zhuǎn)瞬即逝”

腫瘤轉(zhuǎn)移的確切時刻轉(zhuǎn)瞬即逝。

該研究負(fù)責(zé)人、美國懷特黑德研究所的Jonathan Weissman表示，腫瘤轉(zhuǎn)移隱藏在細(xì)胞的數(shù)百萬次分裂中，這很難實(shí)時監(jiān)測。

一直以來，許多研究團(tuán)隊都在嘗試找到癌癥轉(zhuǎn)移的線索。

未參與上述研究的約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教授Andrew Ewald表示，“了解癌細(xì)胞是如何被限制的可以幫助我們開發(fā)能預(yù)測個體癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險的方法。”其團(tuán)隊曾發(fā)現(xiàn)乳房乳管周圍的細(xì)胞層能夠伸出并捕獲逃逸的癌細(xì)胞以防止其在體內(nèi)擴(kuò)散。

2018年，華盛頓大學(xué)研究人員提出了一項(xiàng)描繪生物分子在實(shí)體腫瘤內(nèi)部和周圍流動的新技術(shù)。他們利用飛行時間二次離子質(zhì)譜觀察到分子如何移動以及腫瘤如何向其微環(huán)境發(fā)送信號并且消耗局部組織資源。

前不久，《中國科學(xué)報》記者從懷特黑德研究所獲悉，Weissman團(tuán)隊與加州大學(xué)伯克利分校、加州大學(xué)舊金山分校等機(jī)構(gòu)研究人員，利用CRISPR工具實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。

細(xì)胞同“系”不同“路”

過去，科學(xué)家通過比較癌細(xì)胞DNA圖譜中的共同突變和其他變異來追蹤癌細(xì)胞譜系。然而，這些方法在一定程度上依賴于有足夠的自然突變或其他標(biāo)記物能準(zhǔn)確地顯示細(xì)胞間的關(guān)系。

這次，研究人員決定自己添加標(biāo)記。研究人員改造了人類癌細(xì)胞。然后，他們將數(shù)千個轉(zhuǎn)基因的人類癌細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，以模擬肺癌?！拔覀冊O(shè)計了一個有基因組DNA模板的細(xì)胞，然后用CRISPR在上面‘書寫’?！盬eissman告訴記者，這意味著一個細(xì)胞的孫輩將在基因組中記錄其父母和祖父母細(xì)胞的“筆跡”。

當(dāng)細(xì)胞開始分裂時，Cas9在目標(biāo)靶位切割出小口。當(dāng)細(xì)胞修復(fù)切口時，它會插入或刪除一些隨機(jī)的核苷酸，造成一種獨(dú)特的修復(fù)序列。這種切割和修復(fù)幾乎在每一代中都是隨機(jī)發(fā)生的，從而形成了一張細(xì)胞分裂圖。

借助計算機(jī)模型他們看到了有趣的結(jié)果：單個腫瘤細(xì)胞與他們的預(yù)期有很大不同。

研究使用的細(xì)胞來自團(tuán)隊建立的人類肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549。研究人員表示，你可能會認(rèn)為它們相對來說是同類的。但事實(shí)上，他們看到了不同腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移傾向的巨大差異——即使是在同一只小鼠中，有些只有很少的轉(zhuǎn)移性事件，而有些轉(zhuǎn)移速度非常快。

之后，研究小組將同一細(xì)胞的兩個克隆體植入不同的小鼠體內(nèi)。隨著細(xì)胞增殖，研究人員發(fā)現(xiàn)后代細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度非常相似。然而，來自同一細(xì)胞系的不同細(xì)胞的后代卻并非如此——隨著細(xì)胞系被維持了許多代，它們進(jìn)化出了不同的轉(zhuǎn)移潛能。

為了找出原因，團(tuán)隊開始尋找在非轉(zhuǎn)移性、弱轉(zhuǎn)移性和高轉(zhuǎn)移性腫瘤中表達(dá)的基因。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)一種編碼角蛋白17的基因，它在低轉(zhuǎn)移性腫瘤中比在高轉(zhuǎn)移性腫瘤中表達(dá)更強(qiáng)?！爱?dāng)敲除或過表達(dá)角蛋白17時，我們發(fā)現(xiàn)這個基因?qū)嶋H上控制了腫瘤的侵襲性。”Weissman說。

來有影? 去有蹤

該CRISPR方法也讓研究人員能追蹤轉(zhuǎn)移細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)的位置和時間。

細(xì)胞轉(zhuǎn)移軌跡可以在系統(tǒng)發(fā)育樹中被精確地繪制出來。論文共同第一作者、懷特黑德研究所的Jeffrey Quinn表示，這些圖中有不同的顏色，每種顏色代表身體的不同位置，一棵色彩斑斕的樹顯示了高度轉(zhuǎn)移的表型，即一個細(xì)胞的后代在不同的組織之間跳躍了許多次。以一種顏色為主的樹代表的是轉(zhuǎn)移性較低的細(xì)胞。

通過這種方式繪制腫瘤進(jìn)展，研究人員發(fā)現(xiàn)，一些克隆有教科書式的繁殖方式，從它們開始繁殖的左肺開始，跳到到身體的不同部位。另一些則不穩(wěn)定，它們首先跳到其他組織，然后再從那里轉(zhuǎn)移。

此外，位于兩肺之間的縱隔淋巴組織，似乎有各種各樣的“樞紐”，Quinn告訴記者，這些好像充當(dāng)了中轉(zhuǎn)站，將癌細(xì)胞連接到肥沃“土地”上，然后它們就可以去“殖民”。

而這些“中轉(zhuǎn)站”對癌癥治療可能非常有用。研究人員表示，如果把癌癥治療的重點(diǎn)放在這些部位，就可以在第一時間減緩或預(yù)防轉(zhuǎn)移。

“我們想要構(gòu)建一個驅(qū)動腫瘤分化的函數(shù)，然后能夠測量它們在任何給定時間的位置，并預(yù)測它們在未來的位置?！盬eissman說，“通過追蹤體內(nèi)腫瘤演進(jìn)史，你可以揭示腫瘤在生物學(xué)上的差異，而這通常是不可見的。”

Weissman實(shí)驗(yàn)室的Matthew Jones說：“我認(rèn)為這將為我們在生物學(xué)中認(rèn)為的可測量打開一個全新的維度。我們正在重新定義什么是看不見的，什么是看得見的。”

相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1126/science.abc1944



關(guān)注【深圳科普】微信公眾號，在對話框：
回復(fù)【最新活動】，了解近期科普活動
回復(fù)【科普行】，了解最新深圳科普行活動
回復(fù)【研學(xué)營】，了解最新科普研學(xué)營
回復(fù)【科普課堂】，了解最新科普課堂
回復(fù)【科普書籍】，了解最新科普書籍
回復(fù)【團(tuán)體定制】，了解最新團(tuán)體定制活動
回復(fù)【科普基地】，了解深圳科普基地詳情
回復(fù)【觀鳥知識】，學(xué)習(xí)觀鳥相關(guān)科普知識