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圖片來源：視覺中國

編者按

新冠疫情暴發(fā)以來，全世界對公共醫(yī)療服務(wù)、生物醫(yī)藥創(chuàng)新的重視程度空前。在這場艱苦的戰(zhàn)“疫”中，醫(yī)藥人貢獻(xiàn)非凡，從檢測試劑、抗體藥物到疫苗的研發(fā)上市，從基礎(chǔ)研究平臺搭建到臨床實(shí)踐……在此，本報邀請中國工程院院士劉昌孝就國內(nèi)外生物醫(yī)藥抗疫進(jìn)展和發(fā)展趨勢逐一詳述。

■劉昌孝

新冠疫情是2020年全球最值得關(guān)注的公共衛(wèi)生事件，它也必將載入人類史冊。從新冠病毒的全基因組序列公布到病毒核酸檢測試劑盒的研發(fā)，從抗病毒藥物的研制到新冠病毒疫苗的上市，我國科學(xué)家始終堅守在抗疫一線，積極推動我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)步入“快車道”。

從“中國新”走向“世界新”

搭建新冠病毒基礎(chǔ)研究與技術(shù)平臺是藥物與抗體研發(fā)的關(guān)鍵。我國科學(xué)家率先解析了新冠病毒的重要蛋白的三維結(jié)構(gòu)，構(gòu)建出新冠病毒的全病毒三維模型，并創(chuàng)建了SARS-CoV-2 相關(guān)動物模型，這對闡明疾病的發(fā)病機(jī)制、傳播途徑以及宿主免疫應(yīng)答具有重要作用，也是評估疫苗效力和藥物作用的基礎(chǔ)。

2020年12月30日，我國新冠滅活疫苗獲附條件批準(zhǔn)上市，無疑為新冠疫情防控提供了有力武器。目前，我國同步推進(jìn)滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗5條技術(shù)路線，先后有14個新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中3個技術(shù)路線的 5 款疫苗進(jìn)入國際多中心 III 期臨床試驗(yàn)。這也為我國將疫苗作為全球公共產(chǎn)品的承諾提供有力支撐，為全球戰(zhàn)勝疫情注入堅定信心。

2020年，國家藥品監(jiān)督管理局共受理國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥注冊申請828個，最終獲批上市的1類新藥14個。按藥品類型統(tǒng)計，化學(xué)藥574個、生物制品254個；從治療領(lǐng)域來看，替尼類抗癌藥物4個、抗病毒制劑3個。不論新藥申請受理還是新藥批準(zhǔn)上市都創(chuàng)造了近10年最高紀(jì)錄。

可以說，中國的新藥發(fā)展從“中國新”向“世界新”邁進(jìn)了一大步，這無疑對國民健康保障是最大的利好。但對于新藥研發(fā)企業(yè)來說，在如何快速推出差異性明顯的高質(zhì)量新藥，實(shí)現(xiàn)新藥強(qiáng)國的目標(biāo)上仍需加倍努力。

古代經(jīng)典名方獲認(rèn)同

特別值得一提的是，中醫(yī)藥在新冠疫情中發(fā)揮了重要作用，更為其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了良好契機(jī)。2020年2月，中央應(yīng)對新冠肺炎疫情工作領(lǐng)導(dǎo)小組會議要求，強(qiáng)化中西醫(yī)結(jié)合，促進(jìn)中醫(yī)藥深度介入新冠肺炎診療全過程，及時推廣有效方藥和中成藥。

隨后，各地藥品監(jiān)督管理局加快審批醫(yī)院制劑。國家中醫(yī)藥管理局緊急啟動“防治新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥有效方劑篩選研究”專項(xiàng)，最終將三方（清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方）三藥（金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊、血必凈注射液）列入新冠肺炎治療指南。

并且，這些方藥經(jīng)過雙盲對比臨床試驗(yàn)或西藥聯(lián)合比較試驗(yàn)，對于新冠肺炎患者臨床癥狀改善、減少抗感染藥物用量、阻斷病情加重具有一定療效。這為我國制定新冠肺炎的防控戰(zhàn)略、多種干預(yù)措施，中西結(jié)合并發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

藥品審評審批改革見成效

當(dāng)前，我國新冠肺炎疫情防控工作已從應(yīng)急狀態(tài)轉(zhuǎn)為常態(tài)化，這得益于國家對疫情防控工作的科學(xué)決策部署以及全國上下的不懈努力。

在藥品審評審批方面，國家主要有以下改革措施：第一，服務(wù)疫情防控需要，加速審評審批。針對與疫情防控治療相關(guān)的藥物與醫(yī)療器械等技術(shù)產(chǎn)品，協(xié)調(diào)推動進(jìn)入應(yīng)急審評審批綠色通道。

第二，開通突破性治療通道，助推中國藥品以臨床需求為導(dǎo)向的創(chuàng)新發(fā)展。國家藥品監(jiān)督管理局于2020 年7月啟動了“突破性治療藥物程序申請系統(tǒng)”和新版“優(yōu)先審評審批申請系統(tǒng)”，開通了電子提交通道?！巴黄菩灾委煿尽睂诘氖状喂荆瑯?biāo)志著這一特殊審評通道正式在我國啟動。這一舉措勢必會加速具有臨床優(yōu)勢藥物在我國的上市進(jìn)程，對滿足我國重大疾病的臨床治療需求和鼓勵創(chuàng)新具有重要意義。

第三，支持新技術(shù)新產(chǎn)品研發(fā)。諸多防控項(xiàng)目獲得國家、省級防治新冠肺炎科技攻關(guān)專項(xiàng)應(yīng)急立項(xiàng)。此外，國家相關(guān)機(jī)構(gòu)以各種形式獎勵新研發(fā)的產(chǎn)品和品種、補(bǔ)貼研發(fā)投入和補(bǔ)助獎勵具有重大功能性創(chuàng)新平臺的企業(yè)，并積極為醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供臨床研究服務(wù)。

第四，支持研發(fā)產(chǎn)業(yè)化。除了補(bǔ)助生產(chǎn)疫情防控緊缺物資企業(yè)，鼓勵企業(yè)參與疫情防控的上下游協(xié)作，國家還將在治療一線得到實(shí)際應(yīng)用、發(fā)揮重要作用、做出突出貢獻(xiàn)的新項(xiàng)目納入項(xiàng)目支持體系，最終建立疫情防控產(chǎn)品定點(diǎn)供應(yīng)制度，支持新技術(shù)與產(chǎn)品應(yīng)用。

基礎(chǔ)研究助力創(chuàng)新

經(jīng)過前四個五年計劃（2001—2020）的建設(shè)，我國生物醫(yī)藥發(fā)展部分領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入世界第二梯隊(duì)行列，在生物技術(shù)領(lǐng)域的合成生物學(xué)、基因編輯等方面研究都取得了全球矚目的創(chuàng)新成果，為逐漸培育領(lǐng)跑世界的醫(yī)藥技術(shù)與產(chǎn)業(yè)奠定了基礎(chǔ)。

概言之，2020年與醫(yī)藥創(chuàng)新有關(guān)的基礎(chǔ)研究主要有三個：

解析新冠病毒的主蛋白酶。解析新冠病毒關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)，揭示藥靶的重要特征，開發(fā)特效藥迫在眉睫。新冠病毒的主蛋白酶在病毒生活周期中有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，是一個備受矚目的藥物靶點(diǎn)。我國率先解析了新冠病毒關(guān)鍵藥靶主蛋白酶與抑制劑復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，為闡明抑制劑精確靶向主蛋白酶的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)依布硒和雙硫侖等老藥或臨床藥物應(yīng)用乃至抗新冠藥物的研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

構(gòu)建新冠肺炎動物模型。在新冠疫情防控中，動物模型是科研攻關(guān)五大主攻方向之一，也是闡明致病機(jī)制和傳播途徑、篩選藥物和評價疫苗的基礎(chǔ)研究工作。我國科學(xué)家成功解決了造模的三個關(guān)鍵難題，即對新冠病毒敏感的動物、研制檢測動物體內(nèi)病毒的試劑、動物準(zhǔn)確模擬疾病臨床表現(xiàn)。

抗原受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其在CAR-T治療中的應(yīng)用。CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)成功地應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，但面臨細(xì)胞因子釋放綜合征和細(xì)胞持續(xù)性低等挑戰(zhàn)。CAR的信號元件來自抗原受體TCR的CD3ζ鏈以及共刺激分子。目前，研究者對CAR的改造主要集中在共刺激信號元件，而忽視了抗原信號元件。我國科學(xué)家通過定量質(zhì)譜和生化方法發(fā)現(xiàn)TCR的CD3ζ鏈具有特殊的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，可以同時招募抑制性分子Csk和活化性分子PI3K。將CD3ζ胞內(nèi)區(qū)加入臨床使用的CAR序列中，可使CAR-T細(xì)胞持續(xù)性更好、抗腫瘤功能更強(qiáng)，并使細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險降低。