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快速變異使一些病毒能夠避開特定疫苗產(chǎn)生的抗體。圖片來源：MIT

■本報記者 唐鳳

病毒可能比人們想象的更狡猾，它能不斷偽裝自己，逃避“疫苗獵人”的追捕。

一直以來，研制流感、艾滋病疫苗之所以如此困難，原因之一便是這些病毒的變異非常迅速。這使得它們可以通過一種被稱為病毒逃逸的過程，避開特定疫苗產(chǎn)生的抗體。

美國麻省理工學(xué)院研究人員現(xiàn)在設(shè)計了一種計算病毒逃逸的新模型。該模型基于最初用來分析語言的模型，可以預(yù)測病毒表面蛋白的哪些部分更容易發(fā)生突變，從而使病毒能夠逃逸，也可以識別出不太可能發(fā)生突變的部分，使它們成為新疫苗的靶標(biāo)。

“病毒逃逸是個大問題?！甭槭±砉W(xué)院計算機科學(xué)與人工智能實驗室教授Bonnie Berger說，“流感病毒表面蛋白和HIV（艾滋病病毒）包膜表面蛋白引發(fā)的病毒逃逸是造成目前沒有通用疫苗的主要原因。這兩種疾病每年都會導(dǎo)致數(shù)十萬人死亡?！?/p>

在1月15日發(fā)表于《科學(xué)》的一項研究中，Berger及同事確定了流感、HIV和新冠病毒疫苗的可能目標(biāo)。研究人員還將該模型用于研究最近在英國和南非出現(xiàn)的新冠病毒新變種。研究人員說，尚未經(jīng)過同行評審的相關(guān)分析顯示，這些病毒的基因序列應(yīng)該被進一步調(diào)查，以確定它們是否有可能逃脫現(xiàn)有疫苗的影響。

病毒也有語言

不同類型的病毒以不同速度發(fā)生基因突變，HIV和流感是突變最快的病毒之一。

“HIV和流感病毒突變得很快，這是它們生物學(xué)復(fù)制的結(jié)果。例如，HIV和流感遺傳物質(zhì)的復(fù)制機制很容易出錯，從而導(dǎo)致突變?！痹撗芯客ㄓ嵶髡?、麻省理工學(xué)院生物工程助理教授Bryan Bryson接受《中國科學(xué)報》采訪時表示。

為了讓這些突變促進病毒逃逸，病毒必須改變其表面蛋白質(zhì)的形狀，這樣抗體就不能再與它們結(jié)合。然而，這種蛋白質(zhì)不會發(fā)生使其失去功能的變化。

Berger、Bryson以及研究生Brian Hie等人，決定使用一種被稱為語言模型的計算模型進行建模。這種模型來自自然語言處理（NLP）領(lǐng)域，最初被設(shè)計用來分析語言模式，特別是某些單詞同時出現(xiàn)的頻率，以預(yù)測哪些單詞可以用來完成一個句子，比如要補全“薩莉在（ ）中吃了雞蛋”，NLP模型可能預(yù)測“早餐”或“午餐”。

“我們對NLP語言模型的最新進展感到興奮，這些模型可以通過學(xué)習(xí)原始文本理解人類語言。于是，我們認為，由于病毒最豐富的數(shù)據(jù)是原始的病毒序列，我們也可以通過訓(xùn)練語言模型從病毒序列數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)非常復(fù)雜的模式?！盉ryson說。

當(dāng)這種模型應(yīng)用于生物信息，如基因序列時，其語法類似于確定特定序列編碼的蛋白質(zhì)是否具有功能，語義類似于確定蛋白質(zhì)是否能夠呈現(xiàn)新的形狀，幫助它逃避抗體。因此，使病毒能夠逃脫的突變必須保持序列的語法性，但同時能以一種有用的方式改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

用序列訓(xùn)練模型

“病毒想要逃離人類的免疫系統(tǒng)，又不想因突變而死亡或無法復(fù)制，換句話說，它既想保持健康，又想充分偽裝自己，以防被人體免疫系統(tǒng)檢測到?！盚ie說。

為模擬這一過程，研究人員訓(xùn)練了一個NLP模型分析基因序列中的模式，該模型可以預(yù)測具有新功能但仍遵循蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)規(guī)則的新序列。這樣建模的一個顯著優(yōu)點是它只需要序列信息，這比獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)容易得多。

此外，該模型可以在相對少量的信息上進行訓(xùn)練——在這項研究中，研究人員使用了60000條HIV序列、45000條流感序列和4000條冠狀病毒序列。

“語言模型非常強大，因為它們可以學(xué)習(xí)這個復(fù)雜的分布結(jié)構(gòu)，并從序列變化中獲得一些對功能的洞見?！盚ie告訴記者，“我們在每個氨基酸位置都有大量的病毒序列數(shù)據(jù)，模型通過訓(xùn)練數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)氨基酸特性?！?/p>

該模型一旦經(jīng)過訓(xùn)練，研究人員便能使用它來預(yù)測冠狀病毒刺突蛋白、HIV包膜蛋白和流感血凝素（HA）蛋白的序列變化，這些蛋白或多或少可能產(chǎn)生逃逸突變。

“發(fā)現(xiàn)看似不相關(guān)的科學(xué)分支之間的聯(lián)系，可能會發(fā)展出加速一個分支研究的新方法。該研究提供了一個此類聯(lián)系的示例。作者發(fā)現(xiàn)了病毒與自然語言之間的相似之處，進而提出了一種識別突變的強大新方法，這種突變可以使病毒通過中和抗體逃脫識別?！蔽磪⑴c該研究的美國國家醫(yī)學(xué)圖書館的Teresa M. Przytycka等人在相關(guān)評論文章中指出。

知己知彼 阻斷逃逸

對于流感，該模型揭示了最不可能發(fā)生突變和產(chǎn)生病毒逃逸的序列是在HA蛋白的莖部。這與最近研究一致，表明針對HA莖部的抗體幾乎可以提供全面的保護，以對抗任何流感毒株。

在對HIV的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，該蛋白的V1-V2高變區(qū)域有許多可能的逃逸突變，這與之前的研究結(jié)果一致，他們還發(fā)現(xiàn)了逃逸概率較低的序列。

該模型對冠狀病毒的分析表明，被稱為S2亞基的刺突蛋白的一部分最不可能產(chǎn)生逃逸突變。但新冠病毒變異的速度仍是一個問題，因此目前部署的抗擊新冠肺炎大流行的疫苗在多長時間內(nèi)保持有效性尚不清楚。

“目前，對于新冠病毒，我們認為該模型可以迅速標(biāo)記出與以前看到的病毒序列有本質(zhì)區(qū)別的新序列，以便在實驗室進行下一步測試?！?Berger告訴《中國科學(xué)報》，“你可以想象，模型能檢查每一個新序列，而改變超過一定閾值的序列就需要在實驗室中展開進一步研究?！?/p>

初步證據(jù)表明，這種病毒的變異速度不像流感或HIV那么快。然而，研究人員最近發(fā)現(xiàn)了在新加坡、南非和馬來西亞出現(xiàn)的新突變，他們認為應(yīng)該對潛在的病毒逃逸進行調(diào)查。

研究人員認為，目前面臨的問題仍然是新冠病毒的變異速度有多快。

“該病毒種類繁多，控制其復(fù)制的生物機制因人而異，所以盡管它們有共同的特征，但仍需要對每種病毒進行專門研究，以了解其突變率?！盉ryson說，“我們最好的見解將來自于動物感染模型，其中完整的免疫反應(yīng)是存在的，因此可以理解總的免疫壓力是如何影響病毒突變率的。之后，我們需要對新冠病毒感染者的病毒進行測序，以識別這些病毒中存在的突變?！?/p>

此外，研究人員現(xiàn)在正與其他人合作，利用他們的模型確定癌癥疫苗的可能目標(biāo)，從而刺激人體自身免疫系統(tǒng)摧毀腫瘤。他們說，該模型還可以用來設(shè)計小分子藥物，這種藥物可能不會引發(fā)結(jié)核病等疾病的耐藥性。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abd7331

https://doi.org/10.1126/science.abf6894