?CTSC調(diào)控中性粒細胞及乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的功能機制模式及卡通示意圖?中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所供圖

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，同時也是致死率最高的惡性腫瘤類型之一。在包括乳腺癌在內(nèi)的眾多腫瘤類型中，90%以上的腫瘤病人死亡是癌細胞轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。肺是最常見的乳腺癌遠端轉(zhuǎn)移靶器官，也是人體氣體交換的場所，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移對腫瘤病人具有致命威脅。在目前治療效果最差的三陰性乳腺癌亞型中，肺轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗和病人死亡的主要原因。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究團隊發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶C（CTSC）可作為肺轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療靶點，用特異性抑制CTSC的臨床二期小分子化合物AZD7986可顯著抑制乳腺癌細胞肺轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《癌細胞》。

組織蛋白酶C：評估乳腺癌病人轉(zhuǎn)移風險的“風向標”

胡國宏研究團隊發(fā)現(xiàn)CTSC的表達水平與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)，揭示CTSC是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中具有標記作用和功能的分子。

“我們通過對大量乳腺癌病人術(shù)后肺轉(zhuǎn)移情況的追蹤，發(fā)現(xiàn)手術(shù)前血清中CTSC蛋白含量較高的乳腺癌病人，在術(shù)后有更高的幾率發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。” 胡國宏告訴記者，“病人血清中CTSC因子可用來評估乳腺癌病人的轉(zhuǎn)移風險，這是一個潛在的臨床診斷指標，能幫助篩出高風險腫瘤病人，從而在術(shù)后治療上加以關(guān)注?！?/p>

“這并不是偶然的發(fā)現(xiàn)，是我們歷時7年的研究成果。最初，我們通過蛋白組學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)CTSC可能與肺轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，后來，我們利用動物模型并結(jié)合大量臨床病人樣本驗證，證實CTSC對乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用?！?/p>

邪門：CTSC促進乳腺癌細胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移有“怪招”

研究同時揭示了微環(huán)境對癌細胞轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控作用。

“腫瘤轉(zhuǎn)移是一個低效、漫長的過程。乳腺癌細胞從乳腺到肺時，往往是以單個或少數(shù)幾個腫瘤細胞的形式，這些單個種子細胞剛剛到達轉(zhuǎn)移靶器官的時候，并不會有危害健康的作用，但是在它們生長成為新的轉(zhuǎn)移病灶腫瘤后，對病人卻是致命的威脅?！焙鷩杲忉專斑@不僅取決于‘種子’（腫瘤細胞）本身，還要看是否有適合‘種子’生長的‘土壤’——微環(huán)境，即在相應(yīng)組織器官中腫瘤細胞之外的正常組織成分。腫瘤細胞擴散到新的組織器官后，面對不同的‘微環(huán)境’，要么改變自己去適應(yīng)環(huán)境，要么主動改變環(huán)境適合自己?！?/p>

研究人員在小鼠體內(nèi)證明了CTSC通過誘導(dǎo)中性粒細胞形成富含顆粒酶的DNA網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，促進乳腺癌細胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。

“我們的研究發(fā)現(xiàn)，CTSC蛋白正是擴散的腫瘤細胞改變環(huán)境的一種重要途徑。通過CTSC，腫瘤細胞從血液中吸引一種叫做中性粒細胞的免疫細胞到肺里，并且誘導(dǎo)它們形成一種特殊的類似于蜘蛛網(wǎng)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，營造出一種有利于腫瘤細胞生長的‘土壤’。因此，這一發(fā)現(xiàn)為我們通過干預(yù)‘種子’與‘土壤’的互作來進行治療提供新思路。”

CTSC的抑制劑：讓乳腺癌轉(zhuǎn)移失去“土壤”

“在一系列研究基礎(chǔ)上，我們推測CTSC的抑制劑對乳腺癌轉(zhuǎn)移應(yīng)該有治療作用?！焙鷩暾f。

研究人員發(fā)現(xiàn)，對自發(fā)肺轉(zhuǎn)移的原位移植模型小鼠施用AZD7986，能顯著抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。CTSC特異性抑制劑AZD7986用于治療治療非囊性纖維化支氣管擴張癥，由阿斯利康公司開發(fā)，目前已經(jīng)進入臨床二期試驗。 “我們在臨床前動物模型中實驗并證實了AZD7986這一抑制劑對治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的可能性?！?/p>

“CTSC是一個潛在治療靶標，我們同時發(fā)現(xiàn)抑制CTSC的藥物對乳腺癌轉(zhuǎn)移有較好的價值。期待這一研究成果在未來對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診斷及治療有推動作用。” 胡國宏說。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.012



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