肉毒桿菌會(huì)產(chǎn)生一種毒素，導(dǎo)致肌肉癱瘓和呼吸麻痹。圖片來(lái)源：EYE OF SCIENCE

日前，一種對(duì)抗世界“最強(qiáng)毒素”的新策略通過(guò)了首次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。兩個(gè)研究小組開(kāi)發(fā)出中性形態(tài)的肉毒桿菌毒素，能將其致命部分驅(qū)入神經(jīng)并解除“武裝”。相關(guān)論文近日發(fā)表于《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。

如果這種療法對(duì)人體有效，它將是第一個(gè)逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)毒素麻痹作用的療法，可能使病人無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間使用呼吸機(jī)。美國(guó)伊利諾伊大學(xué)香檳分校毒素微生物學(xué)家Brenda Anne Wilson表示，“在危及生命的情況下，這將非常有幫助”。

“最強(qiáng)毒素”肉毒桿菌由細(xì)菌產(chǎn)生，可在保存不當(dāng)?shù)氖称泛透腥镜膫谥猩L(zhǎng)。它能穿透運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，分解對(duì)神經(jīng)信號(hào)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)家Konstantin Ichtchenko說(shuō)，“它不會(huì)殺死神經(jīng)元，但能使它們‘沉默’” 。

微量肉毒桿菌毒素可以控制肌肉痙攣、松弛皺紋，但大劑量會(huì)導(dǎo)致呼吸麻痹。目前治療方法是抗體混合，使血液中的毒素失活，但它不能進(jìn)入神經(jīng)。當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，就已經(jīng)鞭長(zhǎng)莫及了。

現(xiàn)在Ichtchenko團(tuán)隊(duì)和波士頓兒童醫(yī)院神經(jīng)學(xué)家Min Dong領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)合作，將中和抗體連接到毒素本身的一種修飾形式上，使其更“擅于”進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞。Ichtchenko說(shuō)，“我們只是創(chuàng)造了一個(gè)‘特洛伊木馬’”。

為設(shè)計(jì)這個(gè)“特洛伊木馬”，團(tuán)隊(duì)對(duì)肉毒桿菌毒素的一種天然形式進(jìn)行了3次基因調(diào)整，以防止其切割蛋白質(zhì)。

研究人員將其與一種來(lái)自羊駝的微小抗體相關(guān)聯(lián)，后者可使毒素失活。與全尺寸抗體相比，納米體更容易“工程化”，以達(dá)到細(xì)胞中的特定目標(biāo)，并在進(jìn)入細(xì)胞后更好地保持結(jié)構(gòu)。

Dong的團(tuán)隊(duì)給小鼠注射致命劑量的肉毒桿菌毒素，在9小時(shí)后小鼠癱瘓開(kāi)始之際進(jìn)行治療。給予最高治療劑量的10只小鼠在6小時(shí)內(nèi)可以活動(dòng)，未經(jīng)治療的則呼吸困難。另一組實(shí)驗(yàn)中，研究小組將修飾后的毒素與兩種不同的納米體相連，實(shí)現(xiàn)了同時(shí)解除兩種常見(jiàn)肉毒桿菌毒素。

Ichtchenko則在老鼠、豚鼠和獼猴身上成功進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。接受治療的6只猴子在中毒10天后還活著，而7只未經(jīng)治療的猴子均未活過(guò)3.5天。



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