對(duì)新冠疫苗何時(shí)上市，科學(xué)家在2020年初還是持謹(jǐn)慎態(tài)度的。這并不奇怪，因?yàn)槿祟悮v史上最快的疫苗推出速度也用了4年時(shí)間。

此前的那個(gè)最快疫苗紀(jì)錄比較遙遠(yuǎn)，是上世紀(jì)60年代的事情了?？茖W(xué)家從獲取腮腺炎病毒毒株到最終疫苗獲批用了4年。所以當(dāng)新冠疫情暴發(fā)時(shí)，科學(xué)界的對(duì)新冠疫苗獲批的最樂(lè)觀預(yù)期也是2021年夏天了。

但是，到2020年12月初，數(shù)種疫苗已在大型試驗(yàn)得到超出預(yù)期的保護(hù)數(shù)據(jù)。12月2日，醫(yī)藥巨頭輝瑞公司與德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech合作生產(chǎn)的疫苗，成為美國(guó)首個(gè)獲準(zhǔn)用于緊急用途的新冠疫苗。

對(duì)于新冠疫苗研制的“閃電速度”，《自然》雜志近日刊發(fā)報(bào)道分析稱，這可能深刻改變疫苗科學(xué)的未來(lái)。

佛羅里達(dá)大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家迪恩（Natalie Dean）在接受《自然》采訪時(shí)說(shuō)，這種研發(fā)速度“挑戰(zhàn)了我們開(kāi)發(fā)疫苗的可能性的整個(gè)范式”?？茖W(xué)家希望可以用相似的時(shí)間來(lái)生產(chǎn)其他疫苗。這有著重大的現(xiàn)實(shí)意義，因?yàn)榀懠?，結(jié)核病和肺炎等疾病每年在全球都導(dǎo)致數(shù)以百萬(wàn)人計(jì)的死亡?？茖W(xué)家預(yù)計(jì)，未來(lái)還會(huì)有更多致命的大流行。

全球疫苗閃電速度研發(fā)背后離不開(kāi)中國(guó)科研人員的努力。中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)疾控中心主任高福12月29日接受新華社采訪時(shí)表示，“首先我們中國(guó)將分離出來(lái)的病毒、測(cè)序結(jié)果都向世界公開(kāi)透明了，很快進(jìn)入了新冠肺炎疫苗的研發(fā)。”

mRNA疫苗的基礎(chǔ)正是病毒基因測(cè)序數(shù)據(jù)。在中國(guó)研究人員首次在全球發(fā)布新冠病毒基因組序列后的幾小時(shí)，流行病防御創(chuàng)新聯(lián)盟（簡(jiǎn)稱CEPI）資助的疫苗開(kāi)發(fā)工作即緊鑼密鼓展開(kāi)。據(jù)《科學(xué)》雜志此前報(bào)道，NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham在當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月11日就開(kāi)始與他的團(tuán)隊(duì)分析基因組序列。在接下來(lái)的1月13日，Graham與Moderna公司的研究人員討論了他的發(fā)現(xiàn)，1月14日，他們即簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議。

mRNA技術(shù)走向成熟

哈佛醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)和疫苗研究中心主任巴魯什（Dan Barouch）說(shuō)，新冠疫苗的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)肯定會(huì)改變疫苗科學(xué)的未來(lái)。他說(shuō)，“這表明，在真正威脅全球的緊急情況下，如果有足夠的資源，疫苗開(kāi)發(fā)可以快速進(jìn)行?！?/p>

巴魯什在接受《自然》采訪時(shí)說(shuō)，生產(chǎn)疫苗的新方法，例如信使RNA（mRNA）技術(shù)就已經(jīng)得到了驗(yàn)證。這表明，在不損害安全性的前提下，疫苗開(kāi)發(fā)可以大大提速。

《自然》分析，全球能夠如此迅速地開(kāi)發(fā)出新冠疫苗，背后還有一些其他有利條件。首先科學(xué)界之前對(duì)相關(guān)的冠狀病毒研究就比較充分，另外mRNA生產(chǎn)疫苗也是更快的技術(shù)。此外，巨大的資金投入使各大公司可以并行進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)，并且監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批也比正常情況下更快。其中一些因素可能會(huì)轉(zhuǎn)化為其他疫苗工作，尤其是更快的疫苗生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。

但是，如果下次疫苗開(kāi)發(fā)要取得類似新冠疫苗這樣的成功，首先需要大量研發(fā)資金，這只有在類似的社會(huì)和政治緊迫形勢(shì)下才可能出現(xiàn)。另外，還要看病毒本身，新冠病毒變異相對(duì)較慢，而且人類對(duì)冠狀病毒家族也相對(duì)熟悉。

高福在接受新華社采訪時(shí)表示，mRNA疫苗路線是為癌癥病人研究的疫苗，用于治療癌癥的，“給病人用和給健康人用是不一樣的。我不說(shuō)它未來(lái)到底會(huì)不會(huì)有副作用，但至少?zèng)]有排除，因?yàn)槿祟悓⑹堑谝淮伟裮RNA疫苗打在健康人身上，所以背后還有一個(gè)安全問(wèn)題。作為一個(gè)專業(yè)人員，我們一定要分析好壞，這是一個(gè)科學(xué)的態(tài)度?！?/p>

高福表示，“就目前來(lái)講，滅活疫苗當(dāng)時(shí)布局是很好的，而且我們也走得很快，在一些地方反饋的消息來(lái)看效果也很好?！?/p>

源于多年前的研究

科學(xué)家對(duì)新冠疫苗的研究，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)并不是2020年1月才開(kāi)始的。好多年之前，研究人員便一直在關(guān)注冠狀病毒，這一家族中的某些冠狀病毒可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，比如SARS（嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征）和MERS（中東呼吸綜合征）。針對(duì)這些冠狀病毒，科學(xué)家不止于研發(fā)，還針對(duì)這些冠狀病毒開(kāi)發(fā)新的疫苗，這些努力終究沒(méi)有白費(fèi)。

常規(guī)疫苗包含病毒蛋白或病毒的滅活形式，它們可刺激接種者產(chǎn)生免疫力，從而能夠抵抗活病毒的感染。但是在大規(guī)模臨床試驗(yàn)（期）中宣布療效的兩種新冠疫苗，則僅在脂質(zhì)外套中使用了一系列mRNA。該mRNA編碼SARS-CoV-2的關(guān)鍵蛋白。一旦mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞，身體就會(huì)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)。那就是抗原-觸發(fā)免疫反應(yīng)的外來(lái)分子。輝瑞公司和BioNTech公司以及美國(guó)制藥公司Moderna生產(chǎn)的疫苗都使用編碼刺突蛋白的mRNA，該突觸蛋白與人細(xì)胞膜受體對(duì)接，從而讓冠狀病毒得以入侵細(xì)胞。

耶魯醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家?guī)r崎（Akaki Iwasaki）表示，科學(xué)家在mRNA疫苗技術(shù)平臺(tái)上已經(jīng)投入了很多研究。Iwasaki致力于核酸疫苗研究超過(guò)二十年。她說(shuō)DNA疫苗的基礎(chǔ)研究至少在25年前就開(kāi)始了，而mRNA疫苗平臺(tái)則進(jìn)行了10到15年的高強(qiáng)度研究，其中一些旨在開(kāi)發(fā)癌癥疫苗。今天，mRNA技術(shù)已日漸成熟，但在5年前該技術(shù)還沒(méi)做好準(zhǔn)備。

美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）的MERS、SARS研究，對(duì)mRNA技術(shù)就有重要的推進(jìn)作用。他們的研究人員發(fā)現(xiàn)，最好在病毒刺突蛋白與宿主細(xì)胞受體對(duì)接之前就對(duì)RNA序列進(jìn)行調(diào)整，這樣能獲取形式穩(wěn)定的刺突蛋白。NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham說(shuō)，如果可以捕獲到病毒融合前的原始狀態(tài)，便可獲取更好的疫苗抗原。這項(xiàng)工作使與NIAID合作的Moderna團(tuán)隊(duì)在1月份獲得SARS-CoV-2測(cè)序后取得了領(lǐng)先。佛羅里達(dá)大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家迪恩說(shuō)，人們一直密切關(guān)注冠狀病毒，這使得整個(gè)疫苗研發(fā)過(guò)程得以加速。

由阿斯利康（AstraZeneca）與英國(guó)牛津大學(xué)聯(lián)合生產(chǎn)的疫苗在11月的III期臨床試驗(yàn)中顯示了功效，該疫苗不使用mRNA技術(shù)。相反，該疫苗使用的病毒載體擁有編碼SARS-CoV-2刺突蛋白的遺傳物質(zhì)。阿斯利康團(tuán)隊(duì)選擇了一種從黑猩猩糞便中分離出的改良形式的腺病毒。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院疫苗中心主任坎普曼（Beate Kampmann）說(shuō)，此類常規(guī)疫苗現(xiàn)在也有了很大的進(jìn)步，這也是來(lái)自此前對(duì)SARS、MERS、埃博拉和瘧疾的研究。另外，采用這種技術(shù)的常規(guī)疫苗目前還是比mRNA疫苗要便宜。

巖崎說(shuō)，疫苗研究人員在很多方面都感到慶幸。她說(shuō)，新冠病毒的變異不是很快，它也不具備類似艾滋病毒這樣挫敗人類免疫系統(tǒng)的有效策略，在這方面它甚至還不如皰疹病毒、流感病毒。相比之下，皰疹病毒具有更大的免疫逃脫能力，它可以主動(dòng)阻止抗體結(jié)合，這使得尋找針對(duì)它的有效藥物變得更加困難。流感病毒的快速突變則需要公衛(wèi)部門在每個(gè)流感季節(jié)使用不同的疫苗制劑。

疫苗投資加大

疫苗研發(fā)中最慢的部分不是尋找候選疫苗，而是對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試。這通常需要數(shù)年時(shí)間，公司先在動(dòng)物身上進(jìn)行有效性和安全性測(cè)試，然后再在人體上進(jìn)行測(cè)試。人體試驗(yàn)需要三個(gè)階段，人數(shù)會(huì)逐漸增加，成本也相應(yīng)增加。新冠疫苗也需要經(jīng)歷同樣的試驗(yàn)，但在這一過(guò)程中投入的數(shù)十億資金使企業(yè)有可能在同一時(shí)間進(jìn)行一些測(cè)試，從而承擔(dān)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。

葛蘭素史克公司的疫苗部門首席科學(xué)家Rino Rappuoli表示，一些公共投資和私人慈善家會(huì)給疫苗公司投入一大筆資金，他們可以做臨床前和I期、II期和III期臨床試驗(yàn)以及生產(chǎn)，并行推進(jìn)而不是按順序推進(jìn)。這意味著，企業(yè)可以押注于開(kāi)始大規(guī)模測(cè)試和生產(chǎn)可能行不通的候選疫苗。

倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院疫苗中心主任坎普曼說(shuō)，“這完全降低了整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)?！彼f(shuō)，如果沒(méi)有這筆資金，疫苗科學(xué)就不會(huì)產(chǎn)生這么快的結(jié)果?！鞍２├《窘o非洲造成了毀滅性的破壞，但并沒(méi)有投入更多的資金?！卑２├呙绲难邪l(fā)花了更長(zhǎng)的時(shí)間。這筆錢之所以能成為現(xiàn)實(shí)，是因?yàn)榘ǜ辉?guó)家在內(nèi)的所有國(guó)家都面臨著經(jīng)濟(jì)破壞。這也表明未來(lái)疫苗的開(kāi)發(fā)，包括針對(duì)瘧疾等現(xiàn)有疾病的疫苗的開(kāi)發(fā)，將不會(huì)那么快。Rappuoli表示，“除非你投入資金，否則不可能加速?！?/p>

得克薩斯州休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家Peter Hotez認(rèn)為，大型制藥公司的動(dòng)機(jī)可能不僅僅是為了阻止疫情的蔓延，還因?yàn)檎袡C(jī)會(huì)資助他們的研究和發(fā)展。Hotez說(shuō)，美國(guó)“曲速行動(dòng)”（Operation Warp Speed）疫苗項(xiàng)目的公共投資約為100億美元，“是制藥公司有史以來(lái)最大的政府刺激方案”。

這一推動(dòng)力并不全來(lái)自COVID-19大流行本身的緊迫性。以往的傳染性和致命性病毒促使建立國(guó)家和全球基礎(chǔ)設(shè)施，以促進(jìn)更快的疫苗開(kāi)發(fā)。Graham說(shuō)，埃博拉病毒和寨卡病毒的暴發(fā)標(biāo)志著全球在如何應(yīng)對(duì)傳染病危機(jī)方面開(kāi)始加強(qiáng)協(xié)調(diào)。他說(shuō)，“如果2002年的SARS像這次一樣傳播，我們就不會(huì)有現(xiàn)在的疫苗技術(shù)或協(xié)調(diào)系統(tǒng)，我們的日子也會(huì)不好過(guò)。”

特別是2017年成立的防疫創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)。該組織的目標(biāo)是建立必要的技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，以快速、負(fù)擔(dān)得起地開(kāi)發(fā)針對(duì)幾種已知可能流行的病毒的疫苗，包括中東呼吸綜合征(MERS)、埃博拉病毒和寨卡病毒。CEPI資助了部分新冠疫苗的研究，包括Moderna和牛津大學(xué)的研究。

實(shí)際上，在試驗(yàn)的最后階段，新冠疫情仍在流行也在促成疫苗的進(jìn)一步推進(jìn)，因?yàn)槠髽I(yè)需要病例來(lái)證明疫苗有效。佛羅里達(dá)大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家迪恩說(shuō)，當(dāng)疫情本身不流行時(shí)，很難進(jìn)行有效性試驗(yàn)，特別是在中東呼吸綜合征這樣的病例中，病例是零散的，可能一些地區(qū)達(dá)到高峰，另一些地區(qū)的感染率較低。

新冠疫苗的研發(fā)經(jīng)歷也可能引發(fā)監(jiān)管方面的反思。雖然尚未放松疫苗批準(zhǔn)的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，但首批候選疫苗大多是根據(jù)緊急使用條例批準(zhǔn)的。這些方法更快，但需要公司進(jìn)行后續(xù)調(diào)查，以尋找副作用和持續(xù)的療效。各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)還交換了在2012年成立的國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟的支持下開(kāi)展的新冠疫苗試驗(yàn)的信息。它旨在就一些問(wèn)題達(dá)成共識(shí)，例如疫苗試驗(yàn)的最佳終點(diǎn)，以及在推出疫苗時(shí)如何協(xié)調(diào)對(duì)副作用的監(jiān)測(cè)。

可用于其他流行病

新冠大流行對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)已經(jīng)產(chǎn)生了一些永久性的改變。首先，它可能會(huì)奠定mRNA疫苗的使用方法，該技術(shù)平臺(tái)在未來(lái)可以用于其他疾病。在新冠大流行之前，mRNA疫苗從未獲準(zhǔn)用于人類。

“這項(xiàng)技術(shù)正在革新疫苗學(xué)，”倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院疫苗中心主任坎普曼說(shuō)，mRNA候選疫苗可以在幾天內(nèi)化學(xué)合成，這與涉及在細(xì)胞中生產(chǎn)蛋白質(zhì)的更復(fù)雜的生物技術(shù)形成了鮮明的對(duì)比。她表示，這項(xiàng)技術(shù)使敏捷的即插即用方法可以應(yīng)對(duì)未來(lái)的流行病。

Rappuoli表示，mRNA還大大簡(jiǎn)化了疫苗制造過(guò)程。人們可以使用同一設(shè)施生產(chǎn)用于不同疾病的mRNA疫苗，這減少了所需的投資。不過(guò)也意味著企業(yè)需要進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)能，因?yàn)轳R力全開(kāi)應(yīng)對(duì)新冠疫情時(shí)，對(duì)麻疹、小兒麻痹癥的疫苗需求也仍然需要滿足。

Hotez說(shuō)，新冠疫苗的大型臨床試驗(yàn)可以提供更廣泛的有用數(shù)據(jù)，以加深人們對(duì)免疫反應(yīng)理解。鑒于新冠疫情中，所有不同技術(shù)的疫苗，以及收集的有關(guān)臨床志愿者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，抗體和細(xì)胞反應(yīng)詳細(xì)信息，今年科學(xué)家可能從人類疫苗反應(yīng)中吸取的知識(shí)要比過(guò)去幾十年多得多。這將是人類疫苗學(xué)的巨大飛躍。

盡管如此，其他疫苗可能只有在疫情暴發(fā)足夠嚴(yán)重時(shí)，才可能投入大量資金，以新冠疫苗的速度進(jìn)行開(kāi)發(fā)，并相對(duì)迅速地進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)。另外，與SARS-CoV-2相比，其他病毒可能更難靶定。

研究人員說(shuō)，這就是為什么我們需要更多地了解所有病毒家族。NIAID疫苗研究中心副主任Graham說(shuō)，至少還有其他24個(gè)可以感染人類的病毒家族。與其干等著下一個(gè)暴發(fā)的病毒時(shí)再投入資源，不如現(xiàn)在就花錢來(lái)建立監(jiān)視所有這些病毒并生成有關(guān)每個(gè)病毒家族的原型感染數(shù)據(jù)。

換句話說(shuō)，沒(méi)有堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)科學(xué)平臺(tái)可以建立基礎(chǔ)，任何金錢都無(wú)濟(jì)于事。耶魯醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家?guī)r崎說(shuō)，新冠疫苗的非凡成功展現(xiàn)了科學(xué)到底可以做到什么，但這并不是一夜之間發(fā)生的。




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