7條核酸鏈連在一個環(huán)形分子上，形如一只“七爪魚”。兩只“七爪魚”“攜手”進入腫瘤細胞中，逃過專門降解核酸的溶酶體的“追擊”，精準命中腫瘤的“命根子”。

最近，國家納米科學中心研究員丁寶全課題組設計出引入小分子偶聯(lián)的支鏈核酸藥物，構建出既是載體也是藥物的基因治療型核酸納米復合物。

新型核酸納米復合物“七爪魚”結構示意圖（課題組供圖）

實驗證實，這一新型核酸納米復合物能夠以酸響應變構效應實現(xiàn)細胞內涵體逃逸，并且同時通過兩種已知的“基因沉默”機制，切割腫瘤相關基因編碼的信使核糖核酸（mRNA）并擾亂其表達，抑制腫瘤細胞的增殖。相關研究成果近日在《德國應用化學》上發(fā)表。

“基于這項工作中的思路和方法，我們通過改變‘七爪魚’核酸序列，理論上能夠實現(xiàn)根據(jù)需要設計治療不同類型腫瘤的藥物?！倍毴嬖V《中國科學報》。

“諾獎”研究“新番”

基因是人體內帶有遺傳信息的脫氧核糖核酸（DNA）片段，能夠通過信使RNA，指導蛋白質合成。這便是遺傳學廣為人知的“中心法則”。

許多人類疾病已被證實是源自基因本身的錯誤?；蛑委煈\而生——如果破壞錯誤的基因通過“中心法則”合成出蛋白質的任何一個中間環(huán)節(jié)，就能阻止疾病發(fā)生。其中一種重要策略被稱為“基因沉默”。

例如，可以用一種小干擾RNA分子識別并剪切錯誤的信使RNA，從而避免錯誤的蛋白被合成。2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了美國科學家的這項工作，此后“基因沉默”便成為醫(yī)學界高度關注的基礎研究領域?！胺戳x核酸”則是實現(xiàn)“基因沉默”的另一種機制，和小干擾RNA不同，它的原理是能夠結合并阻止錯誤的信使RNA翻譯。

多年來，“基因沉默”在理論上不斷得到豐富，但真正做出的藥物卻寥寥無幾。在丁寶全看來，困難正在于如何把小干擾RNA和反義核酸準確遞送進腫瘤細胞內。“一直以來，許多研究者采用各類陽離子脂質體、高分子聚合物和無機納米顆粒等為載體完成遞送，安全性、穩(wěn)定性及其效果都不盡如人意?！?/p>

長期從事DNA分子機器研究的丁寶全帶領課題組“腦洞大開”：“不如就用藥物本身來當載體！”正是這個最初的大膽想法，讓他們開啟了“基因沉默”研究的新方向和新局面。

“酸響應變構”逃過一劫

研究人員將7條反義核酸連接在環(huán)形超分子β環(huán)糊精上，形成類似“七爪魚”的結構。同時，將其中每一條“爪”的反義核酸與小干擾RNA的一端以堿基對配對的方式聯(lián)結，另一端再以配對方式聯(lián)結另一只“七爪魚”的每一條“爪”。這樣，兩只“七爪魚”反義核酸和小干擾RNA共組裝成大約100納米的球狀物質。

接下來的任務，便是把這一復合物準確遞送進細胞內?！斑M入細胞的胞漿，它將面臨的一個強大‘敵人’便是溶酶體?！倍毴榻B，“這個細胞器的任務之一是降解進入細胞的外來核酸，主要依靠核酸消化酶和強酸環(huán)境，也就是說有很多質子。”

為了對付溶酶體的強酸性，研究人員又在結構上動了小心思。他們在“七爪魚”中心的β環(huán)糊精的中間放進一個稱為“內涵體逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸藥物的降解率。過去的研究已經(jīng)證實，小分子HA能夠與質子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生“酸響應變構”效應，促進內涵體逃逸。

新型核酸納米復合物工作示意圖（課題組供圖）

在另一項研究中，他們則利用了溶酶體酸環(huán)境設計出DNA納米機器的抗腫瘤疫苗。利用DNA折紙技術，研究人員制備出了定量裝載腫瘤抗原和佐劑的納米結構，經(jīng)皮下注射后富集到淋巴結被樹突細胞吞噬?！霸谟龅綐渫患毎娜苊阁w酸環(huán)境時，DNA納米機器響應性開啟釋放抗原及多種佐劑，從而有效刺激樹突細胞活化和抗原遞呈，誘發(fā)抗原特異性免疫反應，有效殺傷腫瘤細胞?！倍毴榻B。這項研究今年9月在《自然-材料》上發(fā)表。

納米藥物的“未來之星”

為驗證“七爪魚”的威力，研究人員以腫瘤相關基因PLK1為案例開展研究。小鼠實驗中，研究人員觀測到顯著的對腫瘤相關基因PLK1的下調水平，抑制腫瘤的生長。

進一步地，基于這項實驗的原理，研究人員還可以針對不同的腫瘤相關基因，定制化設計由不同核酸鏈組成的“七爪魚”，讓腫瘤精準治療成為可能。

多年來，在丁寶全課題組，核酸藥物已經(jīng)多次展現(xiàn)出腫瘤治療上的潛力。2018年，丁寶全與國家納米科學中心研究員、中國科學院院士趙宇亮，該中心研究員聶廣軍及美國亞利桑那州立大學教授顏顥等團隊合作，基于DNA折紙技術設計出裝載凝血蛋白酶的DNA納米機器，精確靶向定位腫瘤血管內皮細胞，并在腫瘤位點釋放凝血酶，誘導腫瘤血管栓塞，安全實現(xiàn)“餓死腫瘤”。當年，這項研究與人工智能、孤性繁殖等一起入選“世界七大技術進步”。

丁寶全相信，核酸是納米藥物的“未來之星”。“核酸分子天然存在于生物體內，而核酸分子自組裝體系的三維結構和分子量是明確的，與人體內許多物質的相互作用也有明確的生物學機制。”他告訴《中國科學報》，“所以，作為一種藥物來開發(fā)，核酸有著其他人造納米材料不可比擬的優(yōu)勢?！?/p>

目前，核酸藥物基礎研究仍然面臨諸多困難，如前述幾項研究從啟動至階段成果發(fā)表，均耗費數(shù)年時間。研究人員指出，從基礎科學到真正開發(fā)出藥物，還有很長的路要走。