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當(dāng)古人還在打獵、為食物發(fā)愁時(shí)，他們的基因已經(jīng)開(kāi)始變化——總有一些人能囤積更多脂肪，或者更易于從牛奶中獲得營(yíng)養(yǎng)，以保有更多生存優(yōu)勢(shì)。

但在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩成為普遍現(xiàn)象的今天，古老的基因突變反而讓現(xiàn)代人面臨更高的健康風(fēng)險(xiǎn)。

北京時(shí)間10月14日，一項(xiàng)在《細(xì)胞》上線的研究找到了變化的關(guān)鍵，這一切都與一個(gè)非編碼小分子RNA（microRNA，下稱小RNA）密切相關(guān)。

坐落在熱門區(qū)域的小RNA

小RNA是一段由20-24個(gè)核苷酸組成的序列，單個(gè)小RNA可參與一個(gè)或多個(gè)基因的調(diào)控表達(dá)。

論文第一作者王立峰告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，在先前工作中，他與論文通訊作者、原哈佛醫(yī)學(xué)院教授安德斯·納爾（Anders Naar）等人篩選出數(shù)個(gè)與肥胖、糖尿病等代謝疾病有關(guān)的小RNA。

“雖然當(dāng)時(shí)我們?cè)诮鼉扇f(wàn)個(gè)代謝病人的樣本中篩選出了幾個(gè)小RNA，但還未明確這些小RNA與代謝疾病和人類進(jìn)化的直接關(guān)聯(lián)?！蓖趿⒎逭f(shuō)。

完成本次新發(fā)表的工作時(shí)，王立峰是哈佛醫(yī)學(xué)院和馬薩諸塞總醫(yī)院腫瘤中心研究員。目前，他在強(qiáng)生公司從事心腦血管類疾病的藥物篩選工作，納爾現(xiàn)為伯克利大學(xué)代謝系主任。

在新上線的研究中，王立峰等人篩選出了其中一個(gè)小RNA：miR-128-1，觀察到它在機(jī)體代謝中發(fā)揮的一系列調(diào)控作用。

有意思的是，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)小RNA恰恰位于進(jìn)化自然選擇的熱門區(qū)域：2q21.3。

這組基因中，有鼎鼎大名的乳糖酶基因（Lactase gene，簡(jiǎn)稱LCT），它的活躍表達(dá)可以促使人產(chǎn)生大量的酶，幫助消化乳糖、從牛奶中獲取營(yíng)養(yǎng)。在針對(duì)動(dòng)物的研究中，研究者在2q21.3內(nèi)也找到了不止一個(gè)促進(jìn)脂肪積累的基因。

“在人類，尤其是歐洲人中，2q21.3發(fā)生突變且被遺傳的幾率較高”，王立峰介紹，以往觀點(diǎn)認(rèn)為，2q21.3這組基因之所以成為自然選擇的熱門，是由于其中的LCT基因可幫助人類從牛奶中汲取營(yíng)養(yǎng)。

但現(xiàn)在看來(lái)，情況有變。新的研究顯示，在2q21.3這組基因中，miR-128-1也發(fā)揮了重要的“儉省”作用——它能讓機(jī)體減少能量消耗，囤積更多脂肪。

新的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了位于自然選擇熱門區(qū)域的小RNA，其在代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。圖片來(lái)源：《細(xì)胞》

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囤脂肪、易長(zhǎng)胖：時(shí)過(guò)境遷的“儉省”優(yōu)勢(shì)

人體中2q21.3這組基因的突變可追溯至大約七千年前，彼時(shí)的人類還需要打獵生存，更易受饑荒威脅。新研究表明，miR-128-1的“儉省”特性或許讓古代人更易存活，2q21.3也因此而成為進(jìn)化中被高度選擇的基因組區(qū)域。

但在七千年后的當(dāng)下，人們久坐不動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)過(guò)盛，miR-128-1的功效反而更容易將人與肥胖、糖尿病等代謝紊亂聯(lián)系在一起。

“這是這項(xiàng)研究中很有趣的地方，miR-128-1這個(gè)小RNA和代謝疾病相關(guān)，它與人類的進(jìn)化也有關(guān)聯(lián)?！蓖趿⒎逭f(shuō)。

文章中，研究團(tuán)隊(duì)拿出了更多miR-128-1參與代謝調(diào)控的證據(jù)。

miR-128-1在小鼠中參與代謝調(diào)控。（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

實(shí)驗(yàn)時(shí)，研究者建立的小鼠模型是代謝紊亂、缺乏瘦素的遺傳型肥胖小鼠，這些小鼠因缺乏瘦素而表現(xiàn)出明顯的食欲過(guò)盛。研究者在給小鼠提供高脂飲食的同時(shí)，每周固定次數(shù)和劑量向其注射靶向miR-128-1的藥物，讓這一小RNA失效。

結(jié)果顯示，接受藥物注射的小鼠肝臟、褐色脂肪等主要代謝組織中的miR-128-1含量明顯下降。接受治療2周后，這些吃高脂肪飼料的小鼠在食量不減的情況下，體重和脂肪含量明顯降低，能量消耗也更快。

研究者還對(duì)另外一部分小鼠體內(nèi)的miR-128-1做了敲除處理，他們發(fā)現(xiàn)，小鼠連續(xù)接受高脂飲食12周后，其體內(nèi)的白色脂肪組織比對(duì)照組減少了60%以上，能量消耗也顯著增加，對(duì)胰島素的反應(yīng)、葡糖糖穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)也更好。

此外，他們還觀察到小鼠體內(nèi)肝臟炎癥和脂肪生成標(biāo)記物的表達(dá)降低?！斑@些都顯示出，miR-128-1在肥胖小鼠中發(fā)揮著重要的代謝調(diào)節(jié)作用。”王立峰介紹。

最終，基于小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及人類全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，王立峰等人的研究確認(rèn)了miR-128-1在代謝中的調(diào)控作用：代謝組織中高水平的miR-128-1可能會(huì)減少機(jī)體能量消耗，并促進(jìn)人體中脂肪的累積。

時(shí)過(guò)境遷，幫助古代人類忍耐饑荒的小RNA反而拉高了現(xiàn)代人罹患代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，這也為研究者提供了新的治療思路。

“目前關(guān)于肥胖、2型糖尿病的治療藥物大多聚焦在蛋白質(zhì)，我們的最新研究提出，針對(duì)非編碼的RNA也有成為藥物靶點(diǎn)的可能。不過(guò)這些還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。”王立峰說(shuō)。



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