-諾獎(jiǎng)得主都沒(méi)做出的丙肝疫苗,難在哪兒?
發(fā)布時(shí)間:2020-10-07
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-諾獎(jiǎng)得主都沒(méi)做出的丙肝疫苗,難在哪兒?

2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給3位“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒”的科學(xué)家,讓長(zhǎng)期低調(diào)的丙肝病毒狠狠刷了一次屏。

很多人這才意識(shí)到:已被發(fā)現(xiàn)30多年的丙型肝炎,竟然至今沒(méi)有疫苗上市。

“事實(shí)上,3位諾獎(jiǎng)得主之一的邁克爾·霍頓(Michael Houghton)多年來(lái)一直在為研發(fā)丙肝疫苗而奮斗,但革命尚未成功?!?/p>

科院上海巴斯德研究所研究員鐘勁在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》專(zhuān)訪時(shí)表示,丙肝病毒的4大特征導(dǎo)致疫苗難以問(wèn)世。

特征一:變化多端

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》:在肝炎病毒的“大家庭”里,甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗,為何丙肝疫苗遲遲不能問(wèn)世?

鐘勁:一個(gè)重要原因在于丙肝病毒基因組的多變性。

丙肝病毒存在7種不同的基因型和多達(dá)67種亞型, 基因型之間的核苷酸差異度高達(dá)30%~35%。

相比之下,乙肝病毒不同基因型之間的差異僅有8%左右。

作為一種RNA病毒,丙肝病毒編碼的RNA聚合酶缺乏校正功能、錯(cuò)配率高。

與此同時(shí),這種病毒對(duì)突變的容忍率還很高。

同樣程度的基因變異,可能會(huì)讓其他病毒無(wú)法存活、復(fù)制,但對(duì)丙肝病毒卻沒(méi)有影響,這些因素都導(dǎo)致丙肝病毒是一個(gè)“變化多端”的病毒。

當(dāng)前已上市的甲肝、乙肝、戊肝預(yù)防性疫苗都是單價(jià)疫苗, 都能有效預(yù)防病毒所有基因型的感染。

但丙肝疫苗恐怕沒(méi)有這么簡(jiǎn)單,一種疫苗恐怕很難覆蓋所有基因型的丙肝病毒。

可以考慮的研發(fā)思路,要么是找到保守的病毒表位作為疫苗靶點(diǎn),要么就像宮頸癌(HPV)疫苗那樣,發(fā)展多價(jià)疫苗。

特征二:不好培養(yǎng)

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》:開(kāi)發(fā)疫苗時(shí),人們最容易想到的思路往往是滅活疫苗和減毒疫苗。針對(duì)丙肝的滅活或減毒疫苗開(kāi)發(fā)為什么沒(méi)能成功呢?

鐘勁:這就要說(shuō)到丙肝病毒一種很神秘也很特別的特點(diǎn)了。

丙肝病毒的體外細(xì)胞培養(yǎng)非常困難。

我們看新冠病毒,從病人體內(nèi)分離出來(lái),在體外多種細(xì)胞中都能培養(yǎng),也能在體外感染多種細(xì)胞。

但丙肝病毒就不行,體外感染細(xì)胞都做不到,擴(kuò)增就更不行了。

因?yàn)檫@個(gè)特性,在上世紀(jì)70年代哈維·奧爾特(Harvey James Alter)發(fā)現(xiàn)“非甲非乙肝炎”后,十幾年間都沒(méi)能成功分離出丙肝病毒。

最后還是霍頓開(kāi)創(chuàng)性地運(yùn)用分子生物學(xué)的方法,克隆出了這種新型病毒。

也正是因?yàn)檫@個(gè)特點(diǎn),人們難以依靠細(xì)胞培養(yǎng)的方法獲取大量病毒顆粒,難以制造出符合需求的滅活或減毒疫苗,更難擴(kuò)大到商業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模。

特征三:難以清除

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》:從丙肝病毒的感染特性來(lái)看,丙肝疫苗有可能研發(fā)成功嗎?

鐘勁:我們知道,疫苗其實(shí)是模擬自然感染的過(guò)程,激活人體的免疫系統(tǒng)。

一種病毒的疫苗研發(fā)難度和這種病毒的自然清除率息息相關(guān)。

在肝炎里,甲肝和戊肝都不能造成慢性感染,患者經(jīng)過(guò)急性感染期后,身體自己就能將病毒消除掉。

成年乙肝患者中,只有5%~10%會(huì)轉(zhuǎn)化為慢性感染者。

但是丙肝病毒感染者中,只有20%~40%能自然清除病毒,其余人則會(huì)遭受持續(xù)終身的慢性化感染。

這就決定了丙肝的疫苗研發(fā)是比較困難的。

當(dāng)然了,丙肝病毒遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是最棘手的對(duì)手。

艾滋病毒的自然清除率是0。

在沒(méi)有治療干預(yù)的情況下,患者必將終身帶毒。

因此丙肝疫苗的研發(fā)雖然比其他幾種肝炎困難,但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不到艾滋疫苗那樣的“地獄級(jí)”難度。

只要有一部分患者能自然清除病毒,就意味著我們?nèi)杂邢Mせ钊梭w的免疫潛能,來(lái)對(duì)抗這種病毒。

特征四:缺乏模型

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》:看來(lái)這個(gè)丙肝病毒的確是個(gè)硬茬,那么還有其他原因?qū)е卤我呙缛绱恕半y產(chǎn)”嗎?

鐘勁:真的有。

動(dòng)物感染模型是丙肝疫苗研發(fā)非常重要的工具。

但是丙肝病毒的自然宿主很單一,只有人類(lèi)和黑猩猩能感染。

由于動(dòng)物倫理的爭(zhēng)議, 2013年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院宣布停止使用黑猩猩作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,讓相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)很難開(kāi)展。

目前人們只能用基因編輯小鼠模型等開(kāi)展研究工作,但是這些動(dòng)物模型普遍不夠理想。

相比之下,戊肝等病毒因?yàn)槟芨腥径喾N不同動(dòng)物,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型比較容易建立。

雖然乙肝病毒也只能感染人和黑猩猩,但乙肝疫苗研發(fā)較早,在黑猩猩身上做過(guò)一些動(dòng)物試驗(yàn)。

此外鴨子等動(dòng)物也能感染與人乙肝病毒相似的病毒,也可以用來(lái)做動(dòng)物試驗(yàn)。

那還要不要做?

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》:在丙肝疫苗研發(fā)舉步維艱的同時(shí),丙肝藥物已經(jīng)取得了巨大成功,隨著特效抗丙肝病毒藥物索磷布韋的上市,慢性丙肝已經(jīng)是一種治愈率很高的疾病。那我們還有必要研發(fā)丙肝疫苗嗎?

鐘勁:我相信是有必要的。

丙肝的藥物治療成本比較高,。

在美國(guó),12周的標(biāo)準(zhǔn)療程需要花費(fèi)7萬(wàn)~15萬(wàn)美元,即使在中國(guó)也需要數(shù)萬(wàn)元人民幣。

而丙肝流行高發(fā)區(qū)域恰恰在低收入國(guó)家和地區(qū)。

此外,盡管阻斷丙肝傳播的預(yù)防措施正在逐漸完善,但近年來(lái)丙肝新發(fā)病例的增加速度依然很快。

在中國(guó),有48%~95%的注射吸毒者被查出感染丙肝病毒,這些人群存在極高的反復(fù)感染風(fēng)險(xiǎn),可能增加病毒產(chǎn)生抗藥突變的概率, 甚至促成耐藥株的出現(xiàn)。

還是那句話,要真正消滅一種傳染病,還是要依靠疫苗的。

我們看到希望了嗎?

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》:近期丙肝疫苗研發(fā)是否取得了值得關(guān)注的突破?未來(lái)我們有希望做出理想的丙肝疫苗嗎?

鐘勁:2019年,世界上第一個(gè)驗(yàn)證保護(hù)性和有效性的丙肝疫苗臨床試驗(yàn)開(kāi)展了,這是一種重組黑猩猩腺病毒載體疫苗。

結(jié)果顯示,這支疫苗并不能保護(hù)接種者免于感染,但減少了接種者感染后的丙肝病毒峰值水平,也能誘發(fā)一定的免疫應(yīng)答。

這是丙肝疫苗研發(fā)史上很有價(jià)值的一步。

包括諾獎(jiǎng)得主霍頓在內(nèi),世界上很多科學(xué)家都在繼續(xù)尋求丙肝疫苗的破局之道。我們實(shí)驗(yàn)室也在做一些工作。

我們基于昆蟲(chóng)表達(dá)系統(tǒng),得到了一種三價(jià)疫苗,能涵蓋世界上近70%的主要丙肝病毒流行株型。

目前看來(lái),我們這種疫苗的免疫原性比較好,產(chǎn)量和成本問(wèn)題也得到了解決。

但是我們不可能在實(shí)驗(yàn)室里生產(chǎn)疫苗,目前面臨的主要問(wèn)題是如何與企業(yè)達(dá)成合作,共同開(kāi)發(fā)完成疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)。

其實(shí)丙肝疫苗研發(fā)還面臨著一些現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

因?yàn)槟壳皣?guó)內(nèi)的丙肝新發(fā)感染率不算很高,藥物又很成功,工業(yè)企業(yè)界對(duì)丙肝疫苗的興趣并不很大。

我的觀點(diǎn)是,丙肝疫苗還是要有的,它不像新冠疫苗這樣,全球大量人群都需要接種。

但對(duì)那些高危人群來(lái)說(shuō),一支安全有效的丙肝疫苗,仍然是值得期待的保護(hù)神。



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